Modulation des niches hématopoïétiques en fonction de l'activité des ostéoclastes

par Anna Mansour

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Claudine Blin-Wakkach.

Soutenue en 2009

à Nice .

mots clés

• Ostéoimmunologie
• Ostéoclastes -- Thèses et écrits académiques
• Ostéoblastes -- Thèses et écrits académiques
• Cellules souches hématopoïétiques -- Thèses et écrits académiques
• Lymphocytes B -- Thèses et écrits académiques
• Ostéopétrose -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Dans la moelle osseuse, les niches hématopoïétiques sont formées de cellules souches hématopoïétiques (HSC) et mésenchymateuses. Les cellules osseuses sont impliquées dans ces niches. Les ostéoblastes (OBLs), responsables de la formation osseuse, fournissent les cytokines et chimiokines dont ont besoin les HSC pour leur maintien ou leur développement. Le rôle des ostéoclastes (OCLs), responsables de la résorption osseuse, est moins bien caractérisé. Mon travail de thèse a visé à caractériser ce rôle des OCLs sur les niches hématopoïétiques. Pour cela, j’ai utilisé des modèles murins d’ostéopétrose, une pathologie caractérisée par l’absence d’activité des OCLs. Dans une première partie, j’ai analysé les conséquences de l’absence d’activité des OCLs sur la niche des HSC chez la souris ostéopétrotique oc/oc. Dans une seconde partie, j’ai caractérisé le rôle de l’activité des OCLs sur la niche des cellules B dans un modèle d’ostéopétrose induite par l’acide zolédronique, inhibiteur des OCLs. Dans les 2 cas, j’ai montré que l’absence d’activité des OCLs altère les niches hématopoïétiques, entraînant des variations dans l’expression de cytokines et chimiokines par les cellules mésenchymateuses. Les conséquences sont, dans le modèle oc/oc, une absence de colonisation de la moelle osseuse par les HSC et une hématopoïèse extramédullaire, et dans le modèle zolédronate, une diminution du développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse qui est compensée dans la rate. En conclusion, nos résultats démontrent que l’activité des OCLs contrôle la mise en place et le maintien des niches hématopoïétiques, en partie par le couplage existant entre les OCLs et les OBLs.

Titre traduit

Modulation of hematopoietic niches by the osteloclast activity

Pas de résumé disponible.

Résumé

In the bone marrow, hematopoietic niches are composed of hematopoietic stem cells (HSC) and mesenchymal cells. Bone cells have been involved in these niches. Osteoblasts, responsible for bone formation, produce cytokines and chemokines necessary for HSC maintaining or development. The role of osteoclasts (OCLs), responsible for bone resorption, is less characterized. The aim of my thesis was to characterize this role of OCLs on the hematopoietic niches. For that, I have used murine models of osteopetrosis, a pathology characterized by the absence of OCL activity. In the first part, I have analyzed the consequensis of the absence of OCL activity on the HSC niche in an osteopetrotic model, the oc/oc mouse. In the second part, I have analyzed the role of osteoclast activity on B cell niches in a model of osteopetrosis induced by zoledronic acid, an inhibitor of OCLs. In these two models, I have shown that the absence of OCL activity alters hematopoietic niches, leading to variations the expression pattern of cytokines and chemokines by bone marrow stromal cells. Consequensis are, in the oc/oc model, an absence of bone marrow colonization by HSC and extramedullary hematopoiesis, and in the zoledronate model, a decrease in B cell development in the bone marrow that is compensated in the spleen. In conclusion, our results demonstrate that osteoclast activity controls the formation and the preservation of hematopoietic niches, in part through the coupling activity existing between OBL and OCLs.