Biologie de l'interaction entre les polynucléaires neutrophiles et les cellules épithéliales intestinales : événements moléculaires et cellulaires induits lors de la migration transépithéliale des polynucléaires : rôle des molécules ADAM 17 et P2X7 et implication potentielle au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales

par Annabelle Cesaro

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Paul Hofman.

Soutenue en 2009

à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) .

mots clés

• Résistance aux maladies
• Cellules épithéliales
• Cellules -- Motilité
• Cellules intestinales
• Neutrophiles
• Maladie de Crohn
• Maladies inflammatoires intestinales

Résumé

Un afflux massif de polynucléaires neutrophiles (PNN) à travers l’épithélium intestinal caractérise les phases aiguës des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), en particulier de la maladie de Crohn (MC). La pérennisation d’une telle inflammation conduit à des complications plus ou moins précoces dans l’évolution de la MC et à plus long terme à une transformation dysplasique puis carcinomateuse de l’épithélium digestif. Le traitement de ces maladies est difficile et mal supporté par les patients. Ces traitements visent non pas la cause de la maladie mais les conséquences de l’inflammation. C’est pourquoi comprendre les différents mécanismes mis en jeux lors de l’interaction entre les PNN et des cellules épithéliales intestinales (CEI) est un « challenge » actuel pour pouvoir entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Le but de mon travail a été d’étudier certaines conséquences se produisant à l’échelon moléculaire lors de l’interaction entre les PNN et les CEI et plus particulièrement lors de la migration transépithéliale des PNN. L’ensemble de ces travaux apporte de nouveaux éléments de réponse sur la modulation d’expression et le rôle d’ADAM17, enzyme de conversion du TNF alpha et du récepteur purinergique P2X7 lors de la migration transépithéliale des PNN. Ces travaux montrent également l’importance d’étudier la biologie de l’interaction entre les PNN et les CEI, événement majeur au cours de la réponse immunitaire innée se produisant lors des MICI. Ces approches pourraient ainsi permettre de mieux cibler les thérapeutiques administrées lors des MICI, en orientant la stratégie sur les événements très précoces de la réaction inflammatoire.

Titre traduit

Biology of interaction between neutrophils and intestinal epithelial cells : molecular and cellular events induced during polymorphonuclear neutrophil transepithelial migration : role of ADAM 17 and P2X7 molecules and potential implication in inflammatory bowel disease

Résumé

Inflammatory bowel diseases (IBD) [Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC)] are characterized during their active phase by polymorphonuclear leukocytes (PMNL) transepithelial migration, and secretion of proinflammatory cytokines that cause mucosal damage, ulceration, and loss of intestinal function. In this regard, studying the mechanisms of PMNL-intestinal epithelial cell (IEC) interaction is a major challenge for the development of new therapeutic strategies against the inflammatory process occurring during IBD. However, the different consequences of the interaction between PMNL and intestinal epithelial cells (IEC) remain not fully understood. The aim of this work was to address molecular consequences occurring during PMNL and IEC interaction, particularly during PMNL transepithelial migration. My Ph. D works provide new evidence on the role during the PMNL transepithelial migration of ADAM17, TNF alpha converting enzyme, and of purinergic receptor P2X7 expressed in IEC. The dysregulation of these molecules might contribute to the IBD development. Therefore, it’s important to deepen knowledge on these molecules to develop new strategic treatment in IBD, and more globally to work on the pathophysiology of the PNN-IEC interactions.