Cancer du sein et micro-environnement tumoral : rôle de la protéase cathepsine D adipocytaire et de son récepteur LRP1

par Olivier Masson

Thèse de doctorat en Sciences cliniques et biologiques pour la santé. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Emmanuelle Liaudet-Coopman.

Soutenue en 2009

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Cancer du sein
• Adipocytes
• Obésité
• Cathepsine D
• Tumeurs du sein
• Adipocytes
• Obésité
• Cathepsine D
• Protéine-1 apparentée au récepteur des LDL

Résumé

L'aspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein et stimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation de métastases. Elle affecte également le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive des fibroblastes. Les travaux de l'équipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1, est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par les adipocytes. Les études cliniques indiquent que l'obésité est un facteur de risque dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes, type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultats indiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain et murin obèse. De plus, l'expression de la cathepsine D est augmentée pendant la différenciation adipocytaier. Finalement, l'extinction de l'expression de la cathepsine D et du LRP1 inhibe l'adipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus. L'ensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de l'obésité

Titre traduit

Breast cancer and tumoral micro-environment : role of the cathepsin-D protease and its LRP1 receptor in adipocytes

Résumé

The aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelial breast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cell growth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing the fibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein 1, LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes. Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancer in postmenopausal women. During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are the prominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate that cathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue. Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation. Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesis indicating their key role in this process. All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutic targets in the treatment of obesity