Thèse soutenue

Etude du rôle du récepteur des xénobiotiques PXR dans la réponse à la chimiothérapie du cancer colorectal
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Auteur / Autrice : Caroline Raynal
Direction : Jean-Paul Brouillet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Science du médicament
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014)

Résumé

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Malgré de nombreuses études pharmacogénétiques, l’efficacité de la chimiothérapie du cancer colorectal est sujette à une grande variabilité interindividuelle rendant la prédiction de la réponse thérapeutique et toxique difficile. Les fluoropyrimidines associées à l’oxaliplatine ou à l'irinotécan constituent le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques et subissent un métabolisme périphérique et tumoral auquel participent différentes enzymes et protéines de transport membranaire. Considérant leurs profils métaboliques et la distribution tissulaire du récepteur des xénobiotiques PXR, nous avons émis l’hypothèse que PXR pouvait jouer un rôle prépondérant dans la réponse des cellules tumorales coliques à ces agents cytotoxiques. PXR est un xénorécepteur activé par de nombreux médicaments et composés environnementaux et régulant l’expression de gènes du métabolisme et du transport cellulaire des médicaments dans des organes clés de la détoxication tels que le foie et le tractus gastro-intestinal. La transfection stable de PXR dans les cellules tumorales coliques humaines LS174T, SW480 et SW620 a conduit à une augmentation de leur chimiorésistance au SN38, métabolite actif de l’irinotécan, corrélée au niveau d’expression de PXR. L’étude du profil métabolique du SN38 a permis de montrer une forte augmentation de sa glucuronidation en SN38G inactif dans les cellules LS174T exprimant PXR, associée à l’augmentation des niveaux d’expression des ARNm des UDP-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A9 et UGT1A10. L’inhibition de l’expression de PXR par une stratégie siRNA a permis de restaurer la sensibilité des cellules concomitamment à une diminution de l’expression de l’UGT1A1 et de la glucuronidation du SN38. Nous avons également montré que PXR était exprimé dans les tissus coliques sains et tumoraux avec une grande variabilité et mis en évidence une forte corrélation entre l’expression de PXR et de l’UGT1A1 dans le tissu tumoral. Nos résultats suggèrent que le métabolisme tumoral du SN38 est affecté par PXR et que ces nouvelles données devraient être prises en compte dans la prédiction de la réponse à l’irinotécan dès lors que des composés environnementaux ou le régime alimentaire affectent l’expression et/ou l’activité de PXR.