Étude des fonctions biologiques et oncosuppressives du gène de prédisposition aux Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 dans les tissus hormono-dépendants chez la souris

Study of the biological and oncosuppressive role of the gene predisposing to multiple endocrine neoplasia type 1 in hormone-dependent tissues in mice

• Auteur / Autrice : Christelle Seigne
• Direction : Chang X. Zhang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Cellulaire
• Date : Soutenance le 08/12/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique moléculaire, signalisation et cancer
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Scoazec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ruth Rimokh, Günther Weber
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine-Laure Tomasetto, Jérôme Bertherat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néoplasie endocrinienne multiple

Prolactinome

Glande mammaire

Prostate

Mots clés libres

MEN1

Prostate

Glandes mammaires

Modèles murins

Cancer

Prolactinomes

Gène suppresseur de tumeurs

Néoplasie

MEN1

Prostate

Mammary gland

Mouse model

Cancer

Prolactinoma

Tumour suppressor gene

Neoplasia

Résumé

Les mutations du gène MEN1 prédisposent au syndrome des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 (NEM1), caractérisé par des tumeurs endocrines multiples. Les souris hétérozygotes pour Men1 développent des tumeurs similaires, ainsi que des cancers de la prostate et des glandes mammaires, avec une incidence faible. J’ai pu montrer que l’expression de la protéine menin, codée par ce gène, est totalement inactivée dans les carcinomes prostatiques développés chez ces souris et est associée à une dérégulation de l’expression du récepteur aux androgènes et une inactivation de l’inhibiteur des CDK p27, un gène cible connu de menin. Des souris WapCre-Men1 F/F, où le gène Men1 est invalidé dans les cellules mammaires, développent des néoplasies intraépithéliales mammaires (MIN) avec une forte incidence à partir de 9 mois. Une fuite d’expression du transgène WapCre dans l’hypophyse entraîne en plus le développement de prolactinomes chez ces souris, les conduisant à une mort prématurée. Par diverses analyses, j’ai pu déterminer que l’augmentation de l’incidence de ces lésions ne pouvait pas être seulement expliquée par l’influence des prolactinomes. De manière intéressante, j’ai pu mettre en évidence une nette diminution du marquage membranaire de beta-caténine, un partenaire connu de menin, ainsi que de E-cadhérine dans les lésions MIN, suggérant une altération de la cohésion cellulaire en absence de menin. L’ensemble des données obtenues pendant ma thèse indiquent un rôle potentiel de l’invalidation du gène Men1 dans le développement de carcinomes prostatiques et de néoplasies mammaires chez la souris

Mutations of the MEN1 gene predispose to multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome, characterized by the occurrence of multiple endocrine tumours. Heterozygous Men1 mutant mice not only recapitulate MEN1 pathology, but also display prostatic and mammary carcinomas with a low incidence. I showed that the expression of menin, coded by the Men1 gene, was completely inactivated in the prostatic carcinomas developed in these mice. Deregulated expression of androgen receptor and the inactivation of p27 CDK inhibitor, a menin target gene, were also found in these lesions. In addition, my data demonstrated that mammary-specific disruption of the Men1 gene in mice led to high incidence of mammary intraepithelial neoplasia (MIN) from 9 months of age in the mutant mice. An unexpected leakage activity of the WapCre transgene in pituitary resulted in the development of prolactinomas and premature death in the mutant mice. Several analyses provided evidence showing that the increased incidence of MIN lesions could not be simply explained by the influence of prolactinomas. Interestingly, we observed a strong reduction of beta-catenin, a known menin partner, and E-cadherin membrane expression in these lesions, suggesting an alteration of cellular adhesion in the absence of menin. On the whole, these data indicate a potential implication of Men1 disruption in the development of prostate carcinomas and mammary intraepithelial neoplasia in mice