Nouvelles voies thérapeutiques en transplantation : immunoprotection par les liquides de conservation d'organe et immunosuppression par les cellules souches mésenchymateuses

par Hélène Perrin

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Emmanuel Morelon et de Jean-François Nicolas.

Soutenue en 2009

à Lyon 1 .

mots clés

• Immunosuppression
• Organes -- Conservation
• Transplantation
• Cellules stromales mésenchymateuses

Résumé

The development of organ transplantation leads to the research of new strategies for the amelioration of graft preservation and immunosuppressive therapies. This work is based on two axes: i) immunoprotection by organ preservation solutions and ii) immunosuppression by mesenchymal stem cells (MSCs). The use of new preservation solutions containing polyethylene glycol molecules (PEGs) is associated with a reduction of graft immunogenicity. We show that this effect is not due to an antigen masking effect, described for PEGs covalently bound to the cellular membrane. Lymphocyte incubation with PEGs does not affect their immunogenicity or their immune response in vitro. Our results suggest that the benefit of PEGs use is related to a better graft preservation rather than a direct effect on the allogenic response. The recent discovering of the immunosuppressive potential of MSCs causes a great interest for cell therapy. We have studied the MSCs immunoregulatory mechanisms in the cytotoxic response development in vivo, in the mouse model of contact hypersensitivity to dinitrofluorobenzene. We show that MSCs highly reduce the inflammatory response. This effect is not due to the inhibition of the antigen presentation, effector CD8+ T cells generation or migration of these cells into the skin. Instead, MSCs inhibited in situ CD8+ T cell production of interferon-, a key cytokine of the inflammatory response

Titre traduit

Alternative approaches in transplantation therapy : immunoprotection by organ preservation solutions and immunosuppression by mesenchymal stem cells

Résumé

Le développement de la transplantation d'organe incite la recherche de nouvelles stratégies pour améliorer la préservation des greffons et les thérapies immunosuppressives. Ce travail de thèse comprend deux axes : i) l'immunoprotection par les liquides de conservation d'organes et ii) l'immunosuppression par les cellules souches mésenchymateuses (CSM). L'utilisation de nouveaux liquides de conservation contenant des polyéthylènes glycols (PEG) est associée à une réduction de l'immunogénicité des greffons. Nous montrons que cet effet n'est pas dû à un masquage des antigènes, décrit dans le cas des PEG liés de façon covalente aux membranes cellulaires. L'incubation de lymphocytes (L) avec les PEG n'affecte ni leur immunogénicité ni la réponse immune in vitro. Nos résultats suggèrent que l'effet bénéfique des PEG est lié à une meilleure préservation des greffons plutôt qu'à un effet direct sur la réponse allogénique. La découverte récente du pouvoir immunosuppresseur des CSM suscite un immense intérêt pour la thérapie cellulaire. Nous avons étudié les mécanismes immunorégulateurs des CSM sur le déroulement de la réponse lymphocytaire cytotoxique in vivo, dans le modèle murin d'hypersensibilité retardée de contact au dinitrofluorobenzène. Nous montrons que les CSM exercent un fort effet suppresseur sur la réponse inflammatoire. Leur effet n'est pas dû à une inhibition de la présentation antigénique, de la génération des LT effecteurs ou de leur migration dans la peau. Elles inhibent en revanche la production in situ d'interféron- par les LT CD8+ effecteurs, facteur clé de la réponse inflammatoire