Transferrin-PLGA nanoparticles applications to brain, glioma and trypanosoma targeting

par Jiang Chang

Thèse de doctorat en Physiologie

Sous la direction de Didier Betbeder.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .

mots clés

• Nanoparticules
• Nanoparticules
• Gliomes
• Gliome
• Barrière hématoencéphalique
• Barrière hémato-encéphalique
• Acide polylactique
• Polyglactine 910
• Transferrine
• Transferrine
• Trypanosomiase africaine
• Maladie du sommeil

Résumé

L'utilisation de nanoparticules pour la vectorisation de médicaments connaît un intérêt croissant en vue de diminuer les doses de médicaments administrés et de réduire leur toxicité. Dans le cadre de ce travail de thèse nous avons préparé des poly (D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticules (NPs) biodégradables de taille de 80-nm en vue de les utiliser pour cibler les cellules surexprimant le récepteur de la transferrine (Tf-R). Lors de la préparation de ces nanoparticules nous avons montré que nous pouvions éviter l'utilisation de surfactants utilisés pour éviter l'agrégation des nanoparticules néoformées en ajoutant dans le milieu de synthèse des protéines comme la transferrine (Tf) ou la sérum albumine bovine (BSA). Ces protéines inhibent l'agrégation des nanoparticules en s'adsorbant sur leur surface. Des essais réalisés in vitro sur un modèle de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ont montré que les Tf-NPs pouvaient pénétrer par endocytose de manière accrue et sélective la BHE en utilisant la voie des cavéoles. Les Tf-NPs activent peu le complément et ont un temps de demi-vie plasmatique chez le rat et la souris très important par rapport aux NPs seules. In vitro nous avons montré que l'endocytose de ces Tf-NPs par les cellules gliomateuses se faisait par la voie des cavéoles et que les monocytes ne les endocytosaient pas. Tous ces résultats confirment l'intérêt de tester in vivo la capacit?de ces Tf-NPs pour traiter les tumeurs cérébrales. Enfin la dernière partie de ce travail de thèse a ét?de tester l'activit?trypanocide des Tf-NPs chargées en diminazene-palmitate (DMZ-PAL). Les essais in vitro ont montré que les Tf-NPs permettaient une captation accrue des NP par trypanosoma brucei brucei (T. B. B. ) et augmentaient l'efficacité du médicament. Les essais in vivo mettent en évidence que les animaux infectés pouvaient être guéris en utilisant des doses moindres de principe actif. L'ensemble de ces résultats confirme l'intérêt de ce type de formulation pour traiter les tissus ou organes surexprimant le récepteur de la transférine

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