Synthèse de nouveaux inhibiteurs de kinases d'origine marine à visée thérapeutique

par Hélène Laborie-Crémont

Thèse de doctorat en Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Valérie Thiéry.

Soutenue en 2009

à La Rochelle .

mots clés

• Alcaloïdes marins
• Indigoïdes
• Click chemistry
• Sel d'Appel
• Protéines kinases -- Thèses et écrits académiques
• Cancer -- Thèses et écrits académiques
• Alzheimer, Maladie d' -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Les protéines kinases représentent une des plus grandes familles d’enzymes impliquées dans la transduction et la régulation du signal intracellulaire. Leur dysfonctionnement est à l’origine de nombreux cancers et maladies neurodégénératives, d’où l’intérêt de rechercher de puissants ligands sélectifs capables de moduler l’activité de ces enzymes. Dans le cadre des recherches menées au laboratoire sur la conception, le design et la synthèse de molécules marines inhibitrices de kinases, nous nous sommes focalisés d’une part sur la préparation de nouveaux indigoïdes, structurellement proches des indirubines halogénées naturelles isolées du milieu marin qui sont reconnues pour leur forte activité anti-kinasique. Afin de dégager des relations structure-activité, notre choix s’est porté sur la modulation des parties ouest/est du squelette bis-indolique, par la préparation d’indoloazaindoles originaux diversement fonctionnalisés, d’indolobenzofuranes et de plusieurs oxindoles de type isoindigos et imino-oxindoles. D’autre part, mettant à profit notre savoir-faire sur la chimie de sel d’Appel, nous avons opté pour la synthèse d’alcaloïdes « tris-aromatiques » dérivés de l’hamacanthine, présentant un cycle 1,2,3-dithiazole. Une chimiothèque de 92 molécules a ainsi été constituée. L’évaluation biologique sur kinases a montré que bon nombre de ces composés sont actifs sur la GSK-3 et les CDKs. Avec une spécificité sur GSK-3 (IC50 de l’ordre du nanomolaire voire subnanomolaire) ; les indigoïdes constituent de nouvelles têtes de série avec un avenir prometteur pour un développement en thérapeutique.

Titre traduit

Synthesis of new marine kinase inhibitors as potential therapeutic agents

Résumé

In an effort to develop new marine inhibitors of kinases as anticancer and anti-Alzheimer’s disease agents, we synthesized original indigoids substituted in position 1, 5, 5’, 6, structurally closed to marine indirubins. Because of their poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinases, glycogen synthase kinase 3, casein kinase 1 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthesized new 1,2,3-dithiazoles via Appel’s Salt chemistry, which are closed to marine hamacanthin. These compounds were screened for their antibacterial, antifungal and antitumor activity.