Identification d'une nouvelle voie de signalisation impliquée dans la régulation des gènes par les acides aminés, chez les mammifères

Identification of a novel amino acid response pathway involved in gene regulation, in mammals

• Auteur / Autrice : Cédric Chaveroux
• Direction : Pierre Fafournoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

ARN interférence

MAP kinase

Régulation génétique

Acides aminés

Résumé

Chez les mammifères, l'environnement est un puissant régulateur de l'expression des gènes. Par exemple, en fonction de l'alimentation, la disponibilité en nutriments, en particulier en acides aminés, est responsable de l'induction de l'expression d'un certain nombre de gènes. Ainsi, des mécanismes moléculaires sont mis en jeu de façon à permettre la détection de ces variations et d'y répondre de façon appropriée. Lorsque l'un des neuf acides aminés essentiels vient à manquer, on observe une augmentation de la transcription de certains gènes. Cette activation de la transcription requière d'une part l'accumulation du facteur de transcription ATF4 et d'autre part la phosphorylation du facteur de transcription ATF2. La voie ATF4 a été identifiée et relativement bien décrite. En revanche les éléments régulateurs de la voie de signalisation en amonts du facteur ATF2 restent inconnus. Le but de ma thèse était donc de déterminer les différents intermédiaires responsables de la phosphorylation d'ATF2 en réponse à une carence en acides aminés. J'ai ainsi montré qu'une carence en acides aminés provoque la mise en jeu d'un module MAPK composé de MEKK1>MKK7>JNK2 contrôlant la phosphorylation d'ATF2 sur les résidus thréonine 69 et 71. J'ai montré que ce module est régulé en amont par deux GTPases Cdc42+Rac1 et par la protéine Gα12. Enfin, j'ai démontré l'impact de cette nouvelle voie de signalisation sur la transcription AARE-dépendante du gène ATF3 en réponse à une carence en acides aminés.

In mammals, environment is a powerful regulator of gene expression. For example, according to nutrition, nutrients -and particularly amino acids- availability is responsible for the induction of the expression of numerous genes. Indeed, specific molecular mechanisms are triggered in order to sense and respond adequately to these variations. Whenever one of the nine essential amino acids is missing, the transcription of specific genes is induced. This activation requires the induction of transcription factor ATF4 and the phosphorylation of transcription factor ATF2. The ATF4 pathway has been identified and relatively well described. However, the elements of the pathway upstream of ATF2 phosphorylation were yet unknown. The aim of my PhD thesis was to identify the different regulatory elements responsible for ATF2 phosphorylation in response to amino acid starvation. I have shown that amino acid starvation induces the activation of a MAPK module composed of MEKK1>MKK7>JNK2 that controls ATF2 phosphorylation on both threonine 69 and 71. I have shown that this module is regulated by two GTPases Cdc42+Rac1 and by Gα12. Finally, I was able to show that this new pathway is involved in the AARE-dependent transcription of ATF3 in response to an amino acid starvation.