Development, evaluation and use of data mining methods (clustering, pharmacophores, emerging patterns and homology models) for virtual screening : application to 5-HT ligands

• Auteur / Autrice : Thibault Varin
• Direction : Ronan Bureau, Jana de Oliveira Santos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mutagénèse dirigée

Modélisation tridimensionnelle

Motifs (mathématiques)

Classification automatique

Protéines G

Récepteurs

Sérotonine

Résumé

Notre laboratoire a développé depuis de nombreuses années une chimiothèque sérotoninergique (programme ATBI). Celle-ci contient plus de 1500 composés testés vis-à-vis des récepteurs découverts le plus récemment : 5-HT4R, 5-HT5R, 5-HT6R and 5-HT7R. Nous rapportons ici plusieurs travaux réalisés dans le contexte de l’analyse des échantillons ATBI. Après une brève introduction, nous développons les aspects les plus importants du système sérotoninergique et plus spécialement des récepteurs 5-HT6R (chapitre II). Dans le chapitre III, nous traitons de l’évaluation et la détermination de protocoles de classification (clustering) optimaux. Nous n’avons pas réussi à obtenir une classification correcte pour deux de nos échantillons (5-HT6 et 5-HT7). Afin d’en comprendre la raison, nous avons développé une nouvelle méthode d’extraction de pharmacophore topologique 2D en utilisant les motifs émergents (chapitre IV) et nous avons construit des modèles par homologie de séquence afin d’étudier les modes de liaison des ligands 5-HT6 et 5-HT7 (chapitre V). Enfin, nous montrons comment un acide aminé (F7. 38) peut expliquer la sélectivité interespèces (humain/rat) de ligands 5-HT7Rs en se basant sur la modélisation par homologie de séquence et une étude de mutagénèse dirigée (chapitre V).

Our laboratory has developed from many years a serotoninergic chemolibrary (ATBI program). This chemolibrary contains more than 1500 compounds tested toward the most recently discovered receptors: 5-HT4R, 5-HT5R, 5-HT6R and 5-HT7R. We report here several works carried out in the context of ATBI datasets analysis. After a brief introduction we develop the most important biological aspect of serotoninergic system (chapter II). In chapter III, we deal with evaluation and determination of optimal clustering protocols in relation with our internal chemolibrary. Because a good clustering classification for two of our ATBI datasets is really an issue (5-HT6 and 5-HT7) and in order to understand the reasons, we have developed a new method to extract 2D topological pharmacophores using emerging patterns (chapter IV) and built homology models to study binding mode of 5-HT6 ligands (chapter V). Finally we show how a single amino acid (F7. 38) can explain interspecies (human/rat) selectivity ligands of 5-HT7Rs using homology modelling and site-directed mutagenesis (chapter V).