Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux dérivés orthoaminoesters thiophèniques à visée anticancéreuse

Design, synthesis and biological evaluation of new thiophene orthoaminoester derivatives to anticancerous aim

• Auteur / Autrice : Karine Gehanne
• Direction : Sylvain Rault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubulines

Récepteurs

Phosphatases

Hormones -- Récepteurs

Micro-ondes

Réaction de Suzuki

Anticancéreux

Thiophène

Résumé

Maladie intime de la vie, le cancer représente un challenge majeur de la connaissance, en même temps qu’il est une urgence thérapeutique. Malgré de réels progrès apportés par les thérapies combinées, le cancer progresse au rythme de l’accroissement de la longévité humaine. Les récentes thérapies, destinées à la modulation sélective de la chaîne d’activation d’une protéine cible de la tumeur, ont commencé à faire la preuve de leur efficacité thérapeutique additive. Les recherches effectuées dans le cadre de cette thèse s’inscrivent autour de trois projets ayant chacun une cible thérapeutique prometteuse en oncologie : MCH (hormone de mélano-concentration), CDC25 phosphatase et la tubuline avec des analogues de la combrétastatine A-4. Chaque projet a eu pour but la synthèse et la valorisation de composés possédant comme élément structural central un noyau thiophène dans le but de découvrir des ligands potentiels correspondants à chacune des cibles étudiées. Plusieurs voies de synthèse originales ont été élaborées à partir d’une unique plate-forme simple et fonctionnelle d’orthoaminoesters thiophènes afin d’accéder à des structures complexes : thiéno[2,3-d]pyrimidinone, thiéno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione, arylthiophène uréidoester ou acide, acide diarylthiophène-2-carboxylique et thiéno[3,4-c]cinnoline. Les études des relations structure-activité (RSA) des composés leads sur les différentes cibles ont été réalisées en croisant les résultats biologiques avec la modélisation moléculaire, études rendues possibles grâce aux partenaires académiques et industriels associés à cette thèse.

Intimate illness of the life, the cancer represents a major challenge of the knowledge, at the same time that it is a therapeutic emergency. Despite real improvement brought by combine therapies, the cancer progresses to the rhythm of the human longevity increase. The recent therapies, intended for the selective modulation of the target protein activity speeding up the tumor, have begun to prove their additive therapeutic effectiveness. Researches undertaken in the scope of this thesis enter around three projects having each a promising therapeutic target in oncology : MCH (mélano-concentrating hormone), CDC25 phosphatase and tubulin with combretastatin A-4 analogues. The aim of each project was the synthesis and the valorization of compounds including a thiophene nucleus as general structural element to discover potential ligands corresponding to each of targets. Several original synthesis ways were elaborated from a single building-block orthoaminoester thiophene so as to access to more complex structures: thieno[2,3-d]pyrimidinone, thiéno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dione, diarylthiophene-2-carboxylic acid and thieno[3,4-c]cinnoline. Studies of structure-activity relationship (SAR) of leads were realized on the different targets, by crossing biological results and molecular model-building, thanks to our academic and industrial partners.