Effects of hypoxia on neuronal death, neurogenesis and behaviour in association, or not, with cerebral ischemia in mice

Effets de l'hypoxie sur la mort neuronale, la neurogenèse et le comportement en présence, ou non, d'une ischémie cérébrale chez la souris

• Auteur / Autrice : Claire Leconte
• Direction : Myriam Bernaudin, Pascale Schumann-Bard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cognition

Mémoire

Érythropoïétine

Adrénomédulline

Ischémie cérébrale

Hypoxie

Mots clés libres

Hypoxie

Neuroprotection

Neurogenèse

Résumé

Si l’hypoxie peut être responsable de phénomènes délétères dans le cerveau, lors d’une ischémie, elle est également capable d’activer des réponses endogènes potentiellement bénéfiques. Ainsi, une hypoxie modérée appliquée avant (pré-conditionnement) une ischémie cérébrale, peut induire une tolérance impliquant l’activation du facteur de transcription Hypoxia inducible factor-1 (HIF-1), et ses gènes cibles, tels que l’érythropoïétine (EPO) et l’adrénomédulline (AM). Nous montrons ici que l’application d’une hypoxie avant une privation en oxygène et en glucose (OGD) in vitro sur des cultures primaires de neurones, s’avère neuroprotectrice. Nos résultats montrent que ce pré-conditionnement implique l’AM selon un mode autocrine et paracrine. De plus, une hypoxie appliquée après l’OGD est capable de réduire la mort neuronale induite, indiquant l’existence d’un post-conditionnement hypoxique à l’ischémie cérébrale. In vivo, nous montrons qu’une hypoxie chronique intermittente appliquée 5 jours après l’ischémie cérébrale focale chez la souris diminue l’atrophie thalamique. Ces travaux relèvent également que l’hypoxie exerce des effets pro-mnésiants et de type anxiolytique. Enfin, l’EPO améliore la mémoire de reconnaissance spatiale et non spatiale, diminue le comportement de type anxieux et augmente la neurogenèse dans le gyrus denté, l’amygdale, et le cortex entorhinal. Dans leur ensemble, les résultats obtenus au cours de cette thèse soulignent l’intérêt des facteurs induits par l’hypoxie comme cibles thérapeutiques prometteuses afin de limiter la mort neuronale d’origine ischémique et de traiter les désordres cognitifs pouvant être associés à certaines maladies psychiatriques.

If hypoxia leads to deleterious phenomena in the brain, for example during ischemia, hypoxia is also able to induce beneficial effects through endogenous adaptative responses. Indeed, a moderate hypoxia applied before cerebral ischemia (preconditioning), induces a tolerance, through at least in part the activation of the transcriptional factor Hypoxia Inducible Factor-1 (HIF-1) and its target genes erythropoietin (EPO) and adrenomedullin (AM) witch confers neuroprotection against stroke. Here we showed that hypoxia applied before oxygen glucose deprivation (OGD), in vitro on primary cultured neurons involved AM and EPO (in a lesser extend) as effectors of the neuroprotective effects of preconditioning. We show that this hypoxia when applied after OGD is neuroprotective and should also involve AM and EPO. Moreover, we searched for the existence of hypoxic postconditioning in vivo in mice. Chronic intermittent hypoxia applied 5 days after cerebral ischemia decreases the thalamic atrophy. Furthermore, chronic intermittent hypoxia alone enhances non-spatial recognition memory, and decreases anxiety-like behavior in mice. Based on these observations, we have investigated the role of EPO through chronic administration in the healthy mouse. EPO enhance spatial and non-spatial recognition memory, decrease anxiety-related behavior, and enhance neurogenesis in the dentate gyrus, the amygdala and the entorhinal cortex. The results obtained in the present thesis underlined the importance of hypoxia-inducible factors as potential targets to limit neuronal ischemic death and to cognition-related damages in neuropsychiatric diseases.