Rôle potentiel du TRAIL dans le processus de calcification vasculaire et dans la déstabilisation de la plaque d'athérosclérose

par Maud Chasseraud

Thèse de doctorat en Sciences et santé. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Ziad Massy et de Saïd Kamel.

Soutenue en 2009

à Amiens .

mots clés

• Athérosclérose -- Thèses et écrits académiques
• Calcification -- Thèses et écrits académiques
• Ostéoprotégérine -- Thèses et écrits académiques
• Matrix metalloproteinase 9 -- Dissertations universitaires
• Ligand TRAIL -- Dissertations universitaires

Résumé

Les maladies cardiovasculaires, constituent la première cause de mortalité et de morbidité en France. L’athérosclérose, caractérisée par la formation au niveau de l’intima des artères de moyens et gros calibres de plaques de nature lipidique, est une composante-clé de ces maladies. Dans le développement de la pathologie, deux événements majeurs signes de complications peuvent survenir, la déstabilisation de la plaque qui peut conduire à une rupture de celle-ci, et l’apparition au niveau des plaques, de calcifications entraînant une rigidité vasculaire. Pour améliorer notre connaissance des mécanismes physiopathologiques à l’origine de ces complications, nous avons évalué l’implication potentielle du TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) et de l’OPG (ostéoprotégérine) dans l’athérosclérose et dans les processus de calcifications vasculaires. Dans un modèle de souris ApoE-/- rendues insuffisantes rénales chroniques par néphrectomie, nous avons montré grâce à la réalisation d’immuno-marquages sur des coupes de valves aortiques que l’IRC s’accompagnait d’une augmentation de l’expression au niveau artériel du TRAIL et de l’OPG. In vitro, nous avons évalué l’effet du TRAIL sur la capacité de minéraliser des cellules musculaires lisses et montré à l’aide de plusieurs modèles cellulaires que le TRAIL était un inducteur de la minéralisation. Ces données expérimentales obtenues dans un modèle animal et cellulaire, ont été prolongées par des études cliniques au cours desquelles nous avons mesuré les concentrations sériques du TRAIL et de l’OPG d’une part chez des patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) et d’autre part chez des patients avec un syndrome coronarien aigu (SCA). Chez les patients IRC, en particulier chez des patients hémodialysés avec une IRC sévère, nous montrons une diminution significative des concentrations sériques de TRAIL qui s’accompagne d’une augmentation de l’OPG. A l’inverse de l’OPG, Les taux de TRAIL ne sont pas corrélés avec le score de calcification mesurés chez les patients hémodialysés. La diminution du TRAIL et l’augmentation de l’OPG sérique sont retrouvées chez les patients avec un SCA. Dans les deux populations, une corrélation inverse est mise en évidence entre les concentrations sériques de TRAIL et de CRP. Enfin, chez les patients présentant un SCA une corrélation inverse a été trouvée avec la MMP-9. En conclusion, l’ensemble de ces données mettent en évidence l’implication du couple OPG/TRAIL dans la physiopathologie de l’athérosclérose et des calcifications vasculaires

Titre traduit

Potential role of trail in vascular calcification process and atherosclerosis plaque destabilisation

Résumé

Cardiovascular disease constitutes the primary cause of morbidity and mortality in France. Atherosclerosis is a key contributor to cardiovascular disease. During the development of atherosclerosis, two major events signify that complications may arise, first of which is the destabilization of the atherosclerotic plaque, leading to plaque disruption and secondly, vascular calcifications leading to vascular rigidity. In order to improve our knowledge of molecular mechanism involved in both atherosclerosis and vascular calcification, we studied the potential implication of TRAIL and OPG. Through immuno-histochemical analysis of aortic valves taken from ApoE-/- mice, a model of chronic kidney disease (CKD), we were able to show that the occurrence of CKD correlates with an increase in the expression of TRAIL and OPG at the arterial level. In vitro, we alsio demonstrated that TRAIL dramatically increase the capacity of smooth muscle cells to mineralize. To extend these experimental observations, we carried out two clinical studies in which we have measured the concentrations of TRAIL and OPG in the serum of patients on haemodialysis presenting with calcifications and in patients presenting with an acute coronary syndrome. Our results clearly demonstrated in both populations studied, a significant decrease of seric TRAIL level, while OPG level were notably increased. In patients on haemodialysis, by contrast to OPG, TRAIL did not correlate with calcification score. A significant inverse relationship was found between TRAIL and CRP in both populations. Moreover, in patients with an acute coronary syndrome, we also demonstrated an inverse relationship between TRAIL and MMP-9 levels. Taken together, our data clearly suggest that TRAIL and OPG are involved in pathophysiological mechanism of atherosclerosis and vascular calcification.