Rôle des récepteurs Toll-like 3, 7 et 9 dans la myocardite auto-immune expérimentale

par Philippe Pagni

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Lena Alexopoulou.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) .

mots clés

• Récepteurs de type Toll
• Myocardite
• Autoimmunité

Résumé

Les récepteurs de la famille Toll-like (TLRs) permettent aux mammifères de détecter spécifiquement divers agents infectieux et orchestrer les réponses immunitaires innées et adaptatives. Les TLRs intracellulaires (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9) détectent des ligands à base d'acides nucléiques d'origine virale ou bactérienne et de plus, tiennent une place importante dans l'auto-immunité car ils peuvent contribuer au développement de certaines maladies auto-immunes en étant capables de reconnaître des ADN ou ARN du soi libérés par des cellules endommagées ou stressées. La cardiomyopathie dilatée (DCM) résulte souvent d’une myocardite d’origine virale, et reste la cause la plus fréquente d'insuffisance cardiaque chez les jeunes adultes. La myocardite et la DCM possèdent également des caractéristiques auto-immunes; des études ont montré que MyD88, la molécule de signalisation utilisée par tous les TLRs sauf TLR3, joue un rôle essentiel dans la myocardite puisque les souris invalidées pour MyD88 ne développent pas de myocardite auto-immune expérimentale (EAM), comparées à des contrôles. Le but de mon projet était d'évaluer la contribution individuelle de TLR3, TLR7 et TLR9 dans le modèle EAM. Nos données suggèrent que la signalisation par TLR7 joue un rôle dans l'EAM car les souris déficientes pour TLR7 (TLR7-/-) développent une myocardite moins sévère que les contrôles, avec moins d'infiltration de macrophages, granulocytes et cellules T CD4 dans le cœur. Cependant, les souris TLR3-/- et TLR9-/- développent une myocardite similaire aux contrôles, suggérant que ces récepteurs ne jouent aucun rôle dans l'EAM. Nous proposons que TLR7 contribue à l'inflammation cardiaque en pouvant être stimulé par un ligand endogène issu de cellules mourantes après les premières lésions. La déficience pour TLR7 amène à une protection dans différents modèles murins de lupus. Collectivement, cibler la voie de signalisation cellulaire par TLR7 pourrait être prometteur dans la prévention ou le traitement des maladies auto-immunes.

Titre traduit

Role of Toll-like receptor 3, 7 and 9 in experimental autoimmune myocarditis

Résumé

Toll-like receptors (TLRs) permit mammals to specifically detect and combat various infectious agents and orchestrate both innate and adaptive immune responses. Intracellular TLRs (TLR3, TLR7, TLR8 and TLR9) recognize nucleic acid-based ligands and play an important role in antiviral and antibacterial responses. Moreover intracellular TLRs can contribute to the development of autoimmune diseases since they can detect self-nucleic acids released by damaged or dying cells. Dilated cardiomyopathy (DCM) often results from virally-induced myocarditis and remains the most common cause of heart failure in young adults. Myocarditis and DCM also possess autoimmune features, and studies have shown that MyD88, the signaling molecule for all TLRs except TLR3, plays an essential role in myocarditis since mice deficient for MyD88 do not develop experimental autoimmune myocarditis (EAM). The goal of my Ph. D. Was to evaluate the individual contribution of TLR3, TLR7 and TLR9 in autoimmune myocarditis using the EAM model. Our data suggest that TLR7 signaling plays an important role in EAM since TLR7-deficient (TLR7-/-) mice develop reduced myocarditis compared to controls, accompanied with less severe macrophage, granulocyte and CD4 T lymphocyte infiltration. However, TLR3-/- and TLR9-/- mice develop EAM similarly to controls, suggesting that these TLRs are not pivotal for autoimmune myocarditis development. We propose that TLR7 contributes to cardiac inflammation by being stimulated by endogenous ligand(s) from dying cells after the first heart lesions. Interestingly, TLR7 deficiency also leads to protection in different models of lupus. Collectively, it appears that targeting TLR7 cell signaling might turn out to be a promising approach in the prevention and/or the treatment of autoimmune diseases.