Rôle de la dissociation de la gp120 dans la perte spontanée d'infectivité du VIH-1 et dans la neutralisation par les anticorps

par Ferose Charifi

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Pascal Poignard.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 2 .

mots clés

• VIH (virus)
• Anticorps
• Vaccins

Résumé

Une meilleure compréhension des bases moléculaires de l’inhibition de l’infectivité du VIH-1 par les anticorps neutralisants aidera probablement à l’élaboration de candidat vaccinal efficace. Dans ce but, nous avons récemment proposé un modèle dynamique de la neutralisation selon lequel la perte d’infectivité virale pourrait jouer un rôle dans la sensibilité/résistance des virus à la neutralisation par les anticorps. En utilisant une analyse comparative de pseudovirus et de virus réplicatifs, nous avons mis en évidence que la demi-vie d’infectivité est essentiellement liée à la nature des glycoprotéines En suggérant que la perte spontanée de l'infectivité reflète une inactivation irréversible des trimères. Nos résultats suggèrent fortement que la dissociation de la gp120 influence la cinétique de décroissance de l’infectivité virale. Par ailleurs, les anticorps neutralisants b12, 2G12, 2F5 et 4E10 ont montré la capacité d'accélérer la perte d’infectivité virale de différents isolats primaires suggérant que leur fixation induit une déstabilisation du trimère natif. L’analyse de la dissociation de la gp120 en présence de ces anticorps neutralisants montre que les anticorps b12 et 2G12 peuvent accélérer la perte d’infectivité virale indépendamment d’une déstabilisation de l’interaction gp120/gp41. De manière surprenante, les anticorps neutralisants anti-MPER semblent inactiver les trimères par induction de la dissociation de la gp120. Cette étude apporte des éléments nouveaux dans la compréhension des mécanismes de neutralisation et permettra probablement d’aider à l’élaboration de nouvelles stratégies vaccinales

Titre traduit

Role of gp120 dissociation in the spontaneous and antibody-induced acceleration of viral infectivity decay

Résumé

A better understanding of the molecular basis of HIV-1 antibody neutralization mechanisms is an important pre-requisite to help the design of vaccine antigens capable of eliciting broad neutralizing antibodies. We have recently proposed a dynamic model of neutralization in which viral infectivity spontaneous decay would play a role in the sensibility/resistance of virus to antibody neutralization. Using comparative analysis of pseudotyped and fully infectious HIV-1 viruses, we demonstrated that the infectivity half-life was mainly due to the nature of Env glycoproteins suggesting that the spontaneous loss of infectivity over time reflects an irreversible appearance of non-functional trimers. Our results strongly suggest that gp120 shedding influences the kinetics of viral infectivity decay. Interestingly, the broad neutralizing antibodies b12, 2G12, 2F5 and 4E10 were able to accelerate the viral infectivity decay. To investigate if this impact was due to a destabilization of gp120/gp41 interaction, we analyzed the impact of neutralizing antibodies on gp120 shedding over time. We could see for 4 different HIV-1 isolates that b12 and 2G12 accelerated the loss of infectivity independently of gp120 dissociation. In contrary, the two anti-gp41 (2F5 and 4E10) had a great impact on gp120 dissociation. This study gives new detailed insights into the mechanisms of HIV-1 antibody-mediated neutralization. Indeed, the binding of neutralizing antibodies to the trimer accelerates the spontaneous loss of infectivity by increasing the level of non-functional trimers. This new study on HIV-1 infectivity decay will allow a better understanding of HIV antibody mediated neutralization and help in elaborating new vaccine strategies