Augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés n-3 : rôle du statut oxydant et de la vascularisation tumorale.

par Sophie Vibet

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Jacques Goré et de Karine Mahéo.

Soutenue le 27-11-2008

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec Nutrition, croissance et cancer (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jacques Goré.

Le jury était composé de Érick Gamelin, Philippe Bougnoux, Odile Sergent.

Les rapporteurs étaient Olivier Feron, Michel Lagarde.

mots clés

• Stress oxydant
• Cancer du sein
• Anticancéreux
• Chimiothérapie anticancéreuse
• Cancer -- Thérapeutique
• Sein -- Cancer -- Thérapeutique
• Stress oxydatif
• Tumeurs -- Vaisseaux sanguins
• Acides gras insaturés

Résumé

Cette thèse a eu pour but d’étudier l’augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI n-3). Nous avons montré que cet effet est lié à une augmentation du captage cellulaire et à une modification de la distribution et de la métabolisation intracellulaire de la mitoxantrone. La modification de la métabolisation intracellulaire de l’agent anticancéreux par les AGPI n-3 impliquant la voie du stress oxydant, l’étude de cette voie a montré que l’effet sensibilisant des AGPI n-3 aux anthracyclines était associé à une augmentation de la peroxydation lipidique, conséquence de la diminution de la glutathion peroxydase, enzyme antioxydante importante. Les AGPI n-3 peuvent également augmenter la sensibilité de tumeurs mammaires de rats aux taxanes. La modification de la répartition des compartiments vasculaires (micro-, et macro-vascularisation) par les AGPI n-3 semble être impliquée dans cet effet. Les AGPI n-3 augmentent donc l’efficacité des agents anticancéreux et cet effet implique la voie du stress oxydant et la vascularisation tumorale.

Titre traduit

Increase of mammary tumor cells sensitivity to anticancer agents by n-3 Polyunsaturated fatty acids : role of oxidative status and tumor vascularization

Résumé

The aim of this thesis was to investigate the mechanisms of mammary tumor sensitization to anticancer drugs by omega 3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA). We showed that the increase in tumor cell sensitivity to mitoxantrone was associated with an enhancement in mitoxantrone uptake and a modification of the mitoxantrone distribution and metabolization within the cells. As we found that these last results involved oxidative stress, we examined the relation between chemosensitization by n-3 PUFA and tumor cells oxidative status. We found that n-3 PUFA decreased the activity of an anti-oxidant enzyme, the glutathione peroxidase, leading to an enhancement in lipid peroxidation. Finally, we showed in vivo that alterations of the vascular compartment organization (micro-, medium- and macro-vascularization) may occur for the effect of n-3 PUFA increasing taxanes efficacy. This thesis brought a major contribution to better understand the mechanisms involved in the chemosensitization by n-3 PUFA, such as tumor oxidative stress and tumor vascularization, and pave the way for new preclinical clinical studies dealing with the enhancement of anticancer therapy by n-3 PUFA.