Etude du rôle des cytokines dans l'activation de l'indoléamine 2,3-dioxygénase cérébrale impliquée dans les altérations comportementales associées à l'inflammation

Study of the role of cytokines in the activation of brain indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) involved in behavioral and mood alterations associated with inflammation

• Auteur / Autrice : Caroline André
• Direction : Nathalie Castanon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Troubles affectifs

Cytokines

Inflammation

Mots clés libres

Indoléamine 2,3-dioxygénase

Cytokines

Infection

Obésité

Système nerveux central

Symptômes de type dépressif

Souris

Résumé

Lors d'une infection, les cytokines inflammatoires produites localement par les cellules de l'immunité innée activées sont capables, grâce à leurs propriétés endocrines, d'induire la production de ces mêmes signaux moléculaires par la microglie et les macrophages résidents du système nerveux central (SNC). Cette image en miroir de la réponse périphérique aux infections organise les composantes subjectives, comportementales et métaboliques du comportement de maladie qui s'accompagne d'une hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien (HPA), ainsi que de l'altération des systèmes monoaminergiques centraux. Cette réponse adaptative transitoire et réversible de l'hôte permet à l'organisme de lutter de façon appropriée contre l'infection et de maintenir son homéostasie. Cependant, il a récemment été montré chez l'animal que ces symptômes de maladie peuvent être suivis de l'apparition de symptômes de type dépressif lorsque la stimulation du système immunitaire (SI) se maintient de façon incontrôlée. De plus, des études cliniques montrent que l'administration thérapeutique chronique de cytokines inflammatoires induit la mise en place de troubles de l'humeur. Une forte prévalence de ces troubles est également observée dans un grand nombre de pathologies à composante inflammatoire, telle que l'obésité, étayant l'hypothèse immunitaire de la dépression. L'intensité des troubles de l'humeur observés chez les patients traités par immunothérapie est corrélée à une diminution des taux plasmatiques de tryptophane (Trp), un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Or, nous avons montré au laboratoire que l'activité de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), l'enzyme initiant le catabolisme du Trp vers la voie de la kynurénine et de ses dérivés neurotoxiques, était fortement augmentée en périphérie ainsi qu'au niveau cérébral lors d'une stimulation aiguë ou chronique du SI. . .

Proinflammatory cytokines transiently expressed by glial cells in the brain during an infection organize the physiological and behavioral components of sickness but can also induce mood alterations, as shown in cancer patients chronically treated with cytokines. The occurrence of mood disorders is associated with a drastic fall in plasma levels of tryptophan, the amino-acid precursor and limiting factor of serotonin synthesis. This drop could be explained by the activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), a tryptophan-catabolizing enzyme potently induced in monocytes and brain microglia by cytokines. The present study aimed therefore at determining whether brain IDO activation is required for cytokine-induced depressive-like behavior development and to identify the mechanisms underlying brain IDO induction in inflammatory conditions. Our results demonstrate for the first time that 1) IDO is a critical mediator of depressive-like behavior in response to acute stimulation of the innate immune system induced by lipopolysaccharide (LPS); 2) activation of intracellular mechanisms underlying LPS-induced IDO expression in the brain is mediated by local availability of IFN(; 3) IFN( and TNF( participate in brain IDO activation and induction of depressive-like behavior in mice following Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-induced chronic inflammation, although the role played by IFN( might likely be predominant; 4) diet-induced obesity interferes with the ability of the immune system to appropriately respond to bacterial LPS challenge. . .