Le rôle du facteur de transcription, Ikaros, dans le développement, l'activation et la commutation isotopique des cellules B

The role of the Ikaros transcription factor in B cell development, activation; and immunoglobulin class switch recombination

• Auteur / Autrice : MacLean Sellars
• Direction : Philippe Kastner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobulines

Différenciation (biologie)

Lymphocytes B

Facteurs de transcription

Résumé

Le facteur de transcription, Ikaros, est crucial au linéage B. Nous avons étudié comment Ikaros régule le développement, l’activation et la commutation isotypique des cellules B. Premièrement, nous avons montré qu’Ikaros contribue à la différenciation des cellules B en induisant l’expression du récepteur de l'Interleukine 7 dans les cellules pro-B. Puis, nous avons révélé qu'Ikaros régule la prolifération des cellules B en contrôlant l'activation des protéines kinases ERK et p38 après stimulation du récepteur des cellules B. Ces données suggèrent qu'Ikaros joue un rôle central dans la signalisation du récepteur des cellules B. Enfin, nous avons montré qu’Ikaros réprime la commutation de classe vers les isotypes IgG2b et IgG2a et induit la commutation vers tous les autres isotypes. De plus, Ikaros contrôle la commutation de classe et spécifie le choix des isotypes par un mécanisme de compétition transcriptionelle entre les gènes codants pour les regions constantes des immunoglobulines.

The Ikaros transcription factor is a critical regulator of the B lineage. Here we have elucidated mechanisms by which Ikaros controls B cell development, activation and class switch recombination (CSR). First, we show that Ikaros contributes to B cell development by promoting the expression of the Interleukin 7 receptor on pro-B cells. Second, we demonstrate that Ikaros deficient B cells hyper-activate the ERK and p38 mitogen activated protein kinases (MAPK) after B cell receptor stimulation, and that this leads to increased proliferation. These results establish Ikaros as a central regulator of B cell receptor signaling. Third, we show that Ikaros suppresses CSR to IgG2b and IgG2a, and promotes CSR to all other isotypes. Further we show that Ikaros mediates this affect on isotype choice by controlling transcriptional competition between constant region genes in individual cells for CSR and we reveal this competition as a critical and general mechanism for isotype specification.