Profil d'expression génique du foie : de la fibrose au carcinome hépatocellulaire

par Frédérique Caillot

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean-Philippe Salier.

Soutenue en 2008

à Rouen .

mots clés

• Foie -- Cancer
• Cellules hépatiques -- Cancer
• Carcinome hépatocellulaire
• Fibrose
• Cirrhose hépatique -- Complications (médecine)
• Hépatite C -- Complications (médecine)
• Alcool

Résumé

La cirrhose est la conséquence d'une lésion chronique des hépatocytes associée à un déséquilibre entre la synthèse et la dégradation des composants de la matrice extracellulaire. La cirrhose peut évoluer en carcinome hépatocellulaire (CHC), tumeur maligne primitive du foie, dont les deux causes majeures en Europe sont le virus de l'hépatite C (VHC) et la consommation excessive et chronique d'alcool. Les technologies actuelles d'approches globales telles que l'analyse de transcriptome visant à identifier et comprendre l'ensemble des anomalies générées par ces états pathologiques n'ont été que très peu appliquées au contexte de la cirrhose et du CHC en fonction de l'étiologie (VHC ou alcool). Les similarités et différences des mécanismes mis en jeu lors de ces deux étiologies restent donc à identifier et des marqueurs spécifiques font largement défaut. Notre approche a visé à une couverture quasi-exhaustive du transcriptome hépatique et nous a permis de mettre en évidence une accélération du métabolisme du fer et une augmentation des capacités anti-oxydantes plus marquées dans les CHC associés à l'alcool que dans ceux associés à une hépatite C. De même, l'analyse comparative des transcriptomes des cirrhoses en fonction de l'étiologie nous a permis d'identifier des différences d'expression génique et de souligner l'importance toute particulière de la dérégulation du Signal Transducer and Activator of Transcription-3 et de ses gènes-cibles lors du processus cirrhotique associé à l'infection par le VHC. Par ailleurs, les études du transcriptome hépatique réalisées au sein de notre laboratoire ont permis d'identifier de nouveaux marqueurs (Tumor Supressor Activated Pathway-6 et plasminogène) pronostiques de la transition cirrhose vers un CHC à un stade précoce. Enfin, l'analyse comparative des transcriptomes de foies fibrotiques au stade précoce (F1) et cirrhotique (F4) a permis de mettre en évidence des régulations d'expression génique différentes en fonction du degré de fibrose et d'identifier 3 protéines sériques (Inter-alpha inhibitor Hl, Serpin peptidase inhibitor clade F member 2, Transthyretin) comme de nouveaux marqueurs potentiels du degré de fibrose.

Titre traduit

Gene expression patterns in liver : from fibrosis to atocellular carcinoma

Pas de résumé disponible.

Résumé

Cirrhosis is the result of a chronic liver injury associated with an imbalance between synthesis and degradation of the extracellular matrix components. Cirrhoses is the main risk factor for the development of hepatocellular carcinoma (HCC), a primary liver cancer. In Europe, the two major causes of the cirrhotic process are hepatitis C virus (HCV) and chronic and excessive consumption of alcohol. The current technology approaches such as transcriptome analysis for identify and understand a11 the anomalies generated by a pathological condition have been few applied to the context of cirrhosis and HCC in an etiology-dependent fashion (HCV or alcohol). So, similarities and différences of the mechanisms involved in these two predominating etiologies remain to be elucidated and specific markers are largely lacking. Data obtained from our liver-oriented microarray indicated that in alcoholic nodes as compared to HCV nodes, an acute phase response is a prominent event and the up-regulated levels of acute phase transcripts point to acceleration of iron metabolism and a protection against membrane peroxydation. Similarly, in HCC-free cirrhosis and in an etiology-dependent fashion, our transciptome approach allowed us to identify specific deregulated transcripts and to highlight the deregulation of Signal Transducer and Activator of Transcription-3 and its target genes in cirrhosis post-HCV infection. In addition, other studies performed using both transcriptomic and protein approaches have identified new prognostic markers (Tumor Supressor Activated Pathway-6 and plasminogen) as potential markers for an HCC occurence in a cirrhotic liver. Finally, the transcriptomic comparison of low fibrotic and cirrhotic liver has shown différent gene expression profiling according to the degree of fibrosis and 3 serum proteins (Inter-alpha inhibitor H1, Serpin peptidase inhibitor clade F member 2, Transthyretin) have been identified as new potential markers of fibrosis progression.