Nouvelles synthèses diastéréosélectives d’hétérocycles azotés via la chimie du zirconium

New diastereoselective syntheses of nitrogen heterocycles via the chemistry of zirconium

• Auteur / Autrice : M'hamed Ahari
• Direction : Jan Szymoniak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés hétérocycliques

Synthèse asymétrique

Pipéridine

Zirconium

Mots clés libres

Hydrozirconation, Pyrrolidine, Ligand, Allylation

Résumé

Ce mémoire décrit une nouvelle approche de synthèse d’hétérocycliques azotés optiquement purs à partir d’amines insaturées. Cette stratégie repose sur la génération d’un site électrophile, selon une séquence hydrozirconation / iodation en présence de fragments nucléophiles non protégés ou latents. Dans une 1ère partie, cette approche est appliquée aux amines homoallyliques secondaires. Le centre électrophile est ici généré en présence d’une amine réactive permettant une cyclisation spontanée conduisant aux pyrrolidines 2-substituées optiquement pures. La méthode a été étendue à la synthèse de nouveaux ligands P, N à squelette pyrrolidinique. Ces ligands ont été testés dans la réaction d’alkylation allylique asymétrique catalysée par le palladium et permettent d’obtenir des sélectivités encourageantes. La 2ème partie de ce travail est consacrée à la synthèse de pipéridines 2,3-disubstituées via la génération séquentielle de sites de polarité complémentaire. Le site électrophile est créé par hydrozirconation chimiosélective / iodation d’alcène en présence d’un ester puis l’énolate est généré pour promouvoir la cyclisation. Cette méthode est hautement diastéréosélective et a été illustrée par la synthèse d’un alcaloïde naturel la (+)-Epilupinine et par la préparation d’un épi-analogue du CP-99,994, un puissant inhibiteur de la substance P

This thesis deals with a new approach to optically pure nitrogen-containing heterocycles starting from unsaturated amines. This strategy relies upon the generation of an electrophilic site, through a hydrozirconation / iodination sequence performed in the presence of unprotected or latent nucleophilic fragments. In the first part, this approach is applied to secondary homoallylic amines. The electrophilic center is generated in the presence of a reactive amine, thus allowing the spontaneous cyclisation affording optically pure 2-substituted pyrrolidines. The method has been extended to the synthesis of new pyrrolidine-phosphine ligands. These ligands were tested in palladium catalyzed asymmetric allylic alkylation and led to encouraging selectivities. The second part of this work is devoted to the synthesis of 2,3-disubstituted piperidines via the sequential generation of sites of complementary polarity. The electrophilic site is created by chemoselective hydrozirconation / iodination of alkenes in the presence of an ester, followed by the enolate generation to promote the cyclisation. This method is highly diastereoselective and was illustrated by the synthesis of (+)-Epilupinine (a natural alkaloid) and the preparation of an epi-CP-99 994 analogous, a potent substance P inhibitor