Regulation of cAMP signals by cyclic nucleotide phosphodiesterases in normal and hypertrophied cardiac myocytes

Régulation des signaux AMPc par les phosphodiestérases dans les myocytes cardiaques normaux et hypertrophiés

• Auteur / Autrice : Aniella Abi Gerges
• Direction : Grégoire Vandecasteele, Rodolphe Fischmeister
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Signalisation cellulaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypertrophie

Coeur

Phosphodiestérases

AMP cyclique

Mots clés libres

Compartimentation

Electrophysiologie

Résumé

En modulant les flux de calcium cruciaux pour la contraction, l'AMPc régule de façon majeure les performances cardiaques. De nombreux signaux hormonaux convergent vers la voie de l'AMPc mais exercent sur le myocarde des effets distincts. Dans l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque, la signalisation AMPc est perturbée et le taux d'AMPc est réduit. Les traitements qui augmentent l'AMPc améliorent les performances cardiaques mais augmentent le mortalité. Ces constats peuvent s'expliquer en posant l'hypothèse d'une compartimentation subcellulaire de l'AMPc responsable de la spécificité des différents signaux externes et ignorée par les traitements prometeurs de l'AMPc. Afin d'étudier cette compartimentation, nous avons utilisé des sondes protéiques (canaux activés par les nucléotides cycliques et indicateurs fret) qui permettent de suivre les variations spatiotemporelles d'AMPc au niveau d'un cardiomyocyte intact. La principale partie de mon travail de thèse a été consacrée à l'étude des signaux AMPc et à leur régulation par les phosphodiesterases (PDes) dans les myocytes cardiaques de rats hypertrophiés suite à une sténose aortique. Nous montrons que les signaux β-adrénergiques sont diminués de 25% à la membrane et que l'effet des inhibiteurs spécifiques de PDE3 et PDE4 est fortement diminué. Ceci est corrélé à une diminution spécifique de PDE3A, PDE4A et PDE4B dans les myocytes hypertrophiés.

CAMP plays a major role in controling cardiac activity. By degrading this second messenger, PDEs terminate hormonal signals thus organzing intracellular signaling microdomains. Alterations of the proteins involved in cAMP synthesis during cardiac hypertrophy (CH) and heart failure have been well characterized. However, controversal information concerning PDEs changes has been reported. We provided the first live measurements of β-adrenergic cAMP signals during CH and characterize the associated changes in expression and activity of the main cAMP-PDEs expressed in cardiac myocytes. CH was associated with 25% decrease in subsarcolemmal cAMP response to a maximal β-adrenergic stimulation and blunted effects of PDE3 and PDE4 inhibitors. PDE3A, PDE4A and PDE4B proteins and activity were reduced in hypertrophied cardiac myocytes. These results indicate that decreased cAMP-PDE activities are responsible for an altered modulation of β-adrenergic cAMP signals in CH.