Rôle des ERM et de la GTPase Rho dans la signalisation apoptotique après activation du récepteur Fas

par Marylise Hébert

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Jacqueline Bréard.

Soutenue en 2008

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• GTPase Rho
• Mypt1
• Erm
• Apoptose

Résumé

Le récepteur Fas/CD95 joue un rôle crucial dans la régulation du système immunitaire via le processus de mort cellulaire par apoptose. Nous avons mis en évidence le rôle de l’ezrine, de la moésine, protéines de la famille des ERM (ezrine, radixine, moésine), et de la GTPase Rho dans la signalisation apoptotique initiée par le récepteur Fas: suite à l’engagement du récepteur, Rho est activée de manière précoce. Son effecteur ROCK phosphoryle alors l’ezrine et la moésine sur Thréonine entraînant leur liaison avec Fas. Cette interaction, qui solidarise Fas avec l’actine filamenteuse, favorise son agrégation et l’initiation de la signalisation apoptotique. Nous avons parallèlement observé une déphosphorylation transitoire des ERM après engagement de Fas, dépendante de la MLC-phosphatase liée à la sous-unité MYPT1, qui participerait au phénomène de blebbing. L’activation des ERM joue donc un rôle majeur à différentes étapes de l’apoptose induite par le récepteur Fas.

Titre traduit

ERM and GTPase Rho role in Fas mediated apoptosis

Résumé

Fas/CD95 receptor is a key player in the regulation of the immune system by the induction of apoptosis. In the present study, we show that ezrin, moesin, members of the ERM protein family (ezrin, radixin, moesin), and the GTPase Rho participate to the apoptotic cascade initiated by Fas receptor: after Fas triggering, Rho is rapidly activated. Its effector ROCK subsequently phosphorylates ezrin and moesin on threonin leading to their connection with Fas. This interaction, which solidarizes Fas with filamentous actin, facilitates its aggregation and the initiation of apoptotic signaling. Moreover, we observed a transient dephosphorylation of ERM after Fas triggering, dependent on the MLC-phosphatase linked to the MYPT1 subunit, which could participate to the blebbing phenomenon. Thus activation of ERM plays a major role in numerous apoptosis steps after Fas triggering.