Toxicité et pharmacocinétique des nanotubes de carbone

par Dan Elgrabli

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Jorge Boczkowski et de Ghislaine Lacroix.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

mots clés

• Nanotubes de carbone
• Poumon
• Clairance mucociliaire
• Nickel
• Rats

Résumé

Les nanotubes de carbone (NTC) sont difficilement détectables dans les matrices biologiques. Ceci rend l'étude de leur toxicité et de leur biodistribution plus difficile. Lors de ce travail, nous avons étudié la toxicité ainsi que la biodistribution et la clairance d'un CNT multifeuillet (MWCNT) en utilisant le nickel, une impureté métallique présente dans le nanotube étudié. Après une unique instillation intratrachéale de 100 jig de MWCNT, nos résultats ne montrent ni inflammation, ni lésions pulmonaires ni modifications des paramètres physiologiques pulmonaires. De plus, l'absence de passage de la barrière alvéolo-capillaire et la mise en place d'un long mécanisme de clairance a été observée dans le poumon. Afin de mieux comprendre ce mécanisme et à l'aide de la microscopie électronique et de la spectroscopie infrarouge, nous avons montré que les MWCNT sont chimiquement modifiés et sont clivés dans le poumon. Ces résultats, ainsi que l'étude de la phagocytose des MWCNT et de l'apoptose des macrophages alvéolaires, ont permis d'émettre l'hypothèse d'un mécanisme de clairance selon laquelle l'élimination des MWCNT dans le poumon serait liée à la phagocytose, l'apoptose, la dégradation de MWCNT par les macrophages alvéolaires puis la phagocytose de cellules apoptotiques.

Titre traduit

Carbon nanotube toxicity and pharmacokinetics

Résumé

Constituted only by carbon atoms, carnon nanotubes (CNT) are hydrophobic and hardly détectable in biological tissues. These properties make biokinetics and toxicology studies more complex. In this work, we propose to study the toxicological effect of a multi walled CNT (MWCNT) and a method to investigate the biopersistance of CNT in organism, based on detection of nickel, a metallic impurity present in the MWCNT we investigated. Our results, in rats that received 100 fig of MWCNT by a unique intratracheal instillation, reveal mat MWCNT do not induce histopathological lesions, modifications of physiological pulmonary parameters and inflammation. Moreover, MWCNT do not significantly cross the pulmonary barrier and can be eliminated by a slow mechanism. Using electonic macroscopy and infrared spectroscopy, we showed that MWCNT may be cleaved and chemically modified in the lung. Analyses of MWCNT hing clearance mechanism lead us to propose a hypothesis based on the phagocytosis, apoptosis of alveolar macrophages, possible degradation of MWCNT by alveolar macrophages, and elimination of apoptotic cells.