Modification de l'homéostasie lymphoïde T dans la leucémie prolymphocytaire T

T lymphoid homeostasis modifications in T prolymphocytic leukemia

• Auteur / Autrice : Emilie Le Toriellec
• Direction : Marc-Henri Stern
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines proto-oncogènes

Protéines du cycle cellulaire

Délétion de séquence

Délétion de gène

Leucémie prolymphocytaire à cellules T

Résumé

La leucémie prolymphocytaire T humaine est une accumulation monoclonale de lymphocytes T matures, porteurs de deux altérations génétiques quasi constantes : l'inactivation du gène ATM et la surexpression d'ur oncogène de la famille MTCP1/TCL1. Les souris transgéniques pour MTCP1 développent une leucémie similaire à la forme humaine. Cette accumulation est à rapprocher du rôle des molécules MTCP1/TCL1 dans l'inhibition de l'apoptose induite par l'activation, via l'inhibition des voies PKCθ et ERK. L'étude de ces mêmes voies dans des lymphocytes T normaux ou transformés surexprimant TCL1B, troisième membre de la famille MTCP1/TCL1, a permis de mettre en évidence un rôle similaire de TCL1, TCL1B et MTCP1, sur les voies de transduction étudiées. Enfin, l'étude conjointe de la maladie humaine et du modèle murin a permis de valider une troisième altération génétique récurrente. En effet, le gène CDKN1B est altéré de manière hémizygote par délétion ou mutation dans plus de 50% des patients. La contribution de l'haploinsuffisance de CDKN1B dans le processus leucémique a été démontrée en générant des souris MTCP1TG/Cdkn1b⁺/⁻, et en montrant le conservation du deuxième allèle fonctionnel de CDKN1B dans les cellules tumorales humaines et murines. L'ensemble de cette étude a permis de préciser la perturbation homéostatique du compartiment lymphoïde T par les gènes altérés dans la leucémie prolymphocytaire T.

T-prolymphocytic leukemia is a mature T cell expansion characterized by two genetic alterations: the ATM gene inactivation and over expression of an oncogene of the MTCP1/TCL1 family. Transgenic mice for MTCP1 develop leukemia similar to the human form. This has to be brought together with the involvement of the MTCP1/TCL1 oncoprotein family in the inhibition of apoptosis induced cell death, by inhibiting PKCθ and ERK pathways. The study of these pathways in transformed T-cell lines and primary lymphocytes expressing TCL1B, the third member of the MTCP1/TCL1 gene family, highlights a similar role of TCL1, TCL1B and MTCP1 on these pathways. Then, the study of both human and murine leukemia has allowed thé identificatior of a third recurrent alteration. Indeed, the CDKN1B gene is hemizygously altered by deletion or mutation in half of the patients. Furthermore, the role of Cdknlb haplo-insufficiency has been demonstrated in MTCP1TG/Cdkn 1 b⁺/⁻animal models, which rapidly develop mono- or oligoclonal T cell expansion, while conserving a wildtype Cdknlb allele. Overall this study characterized more precisely the homeostatic perturbation of the T lymphoid compartment caused by the altered genes in T-cell prolymphocytic leukemia.