Recherche de facteurs génétiques impliqués dans les spondylarthropathies

par Cédric Julien

Thèse de doctorat en Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle

Sous la direction de Marc Delpech.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

mots clés

• Spondylarthropathies
• Pelvispondylite rhumatismale
• Prédisposition génétique à une maladie
• Antigène HLA-B27
• Polymorphisme génétique

Résumé

Les spondylarthropathies (SpA), dont le principal chef de file est la spondylarthrite ankylosante (SA) représentent un ensemble de rhumatismes inflammatoires multifactoriels chroniques qui se caractérisent par une atteinte des articulations sacro-iliaques, du rachis et des articulations périphériques. Ces maladies présentent une forte liaison génétique avec l'allèle HLA-B*27 (CMH de classe I) puisqu'il est porté par 50 à 90% des patients. Cependant, le rôle du B*27 dans la physiopathologie des SpA ne serait pas suffisant seul puisque 10% des malades ne le portent pas et 95% des porteurs de cet allèle sont sains. Ces observations soulèvent la question de l'implication d'autres facteurs génétiques. L'analyse de la transmission de la maladie dans des grandes familles contenant plusieurs membres atteints suggère qu'il existerait au moins un gène de poids fort, de forte pénétrance, transmis de façon monogénique, sur un fond génétique de prédisposition principalement défini par l'allèle B*27. L'analyse de liaison génétique nous a permis d'identifier plusieurs locus candidats non-CMH, dont certains présentant des lodscores supérieurs à 2, ainsi que certains polymorphismes dont l'implication reste à confirmer. Notre attention s'est également porté sur l'étude du locus HLA afin de déterminer s'il existe ou non d'autres gènes, en déséquilibre de liaison avec le B*27 ou indépendant de celui-ci, impliqués dans la physiopathologie des SpA. La complexité génétique de ce locus ne nous a pas permis de répondre clairement à cette problématique et le doute concernant l'implication d'autres gènes au locus HLA subsiste toujours

Titre traduit

Search for genetic factors involved in spondylarthropathies

Résumé

Spondylarthropathies (SpAs) are a set of related disorders, ankylosing spondylitis (AS) being the archetype. Inflammation in the spine and sacroiliac joints causes bone and joint erosion, with subsequent ankylosis. The major genetic factor in AS and SpA is the human leukocyte antigen class I B*27 allèle, present in approximately 90% of AS-affected subjects and 50 - 80% of SpA-affected subjects. However, less than 5% of all individuals carrying the B*27 allele are affected with SpA and, as mentioned above, some SpA subjects do not possess this allèle, raising the question of the involvement of other genetic factors. The study of disease transmission within our large SpA families suggests that a major gène is transmitted with a high penetrance, according to a mendelian inheritance, onto a genetic background defined by the B*27 allèle. Involving, at least, a "di-genic" System. Genetic linkage analyses allowed us to highlight non-MHC candidate loci. Three of them display parametric lodscores higher than 2. Polymorphisms have been characterized and involvement of which remains to be confirmed. We paid attention to the genetic study of the MHC locus in order to show if other genes, in tight linkage disequilibrium with the B*27, are involved in the SpA physiopathology or not. Genetic complexity of this locus did not allow us to solve this purpose. Extended studies, based on the genotyping of B*27-negative patients, have to be set in order to identify potential candidate MHC-genes.