Rôles de la kinase IKKE lors de l'infection par le virus de l'Hépatite C et dans la réponse immune dépendante de RIG-MAVS

par Myriam Vilasco

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Eliane Meurs.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

mots clés

• Leucémie-lymphome lymphoblastique à précurseurs B et T
• I-kappa B Kinase
• Foie
• Hépatite C chronique
• Séquençage par oligonucléotides en batterie
• Interférons

Résumé

Prés de 3% de la population mondiale est infectée par le Virus de l'Hépatite C (VHC). Chez la plupart des patients, le virus inhibe le système immunitaire, comme la réponse Interféron (IFN), et permet l'établissement d'une infection chronique pouvant mener à une cirrhose, à puis un cancer du foie et à la mort. Nos études portent sur la réponse antivirale médiée par l'IFN et plus spécifiquement sur la kinase IKKe capable de phosphoryler IRF-3/-7, un acteur clé de l'induction IFN. Nous avons tout d'abord démontré la capacité de cette kinase à contourner l'inhibition de la réponse IFN exercée par le VHC. IKKe met en place une réponse antivirale spécifique contre le VHC via l'induction d'un panel de gènes antiviraux. De plus, nous avons confirmé son importance physiologique chez les patients infectés par le VHC. Nous avons aussi montré, que suite à une infection virale le recrutement d'IKKe est régulé par une polyubiquitination de MAVS, l'adaptateur mitochondrial qui est mobilisé par RIG-I suite à la détection d'ARN double brin. Cette ubiquitination de MAVS favorise l'expression des gènes régulés par IRF-3/-7, mais diminue celle des gènes spécifiquement induits par IKKe via STAT-1. Ainsi, l'interaction entre MAVS et IKKe peut être considérée comme un point déterminant pour la régulation du choix des cibles de la kinase.

Titre traduit

Roles of IKKe kinase on Hepatitis C Virus infection and in RIG-I/MAVS dependant signaling pathway

Résumé

An estimated 3% of the world population is infected with hepatitis C virus (HCV). In most infected individuals, this virus evades the immune System, as the Interferon (IFN) response, and establishes a chronic infection that can lead to cirrhosis, liver cancer and death. Our studies focus on the IFN mediated antiviral response and more specifically on the IRF-3/-7 phosphorylating kinase IKKx, a key actor of the IFN induction. We first demonstrate its participation in circumventing the HCV interference with the production of IFN, by its ability to induce specific antiviral response trough a panel of genes, that leads to an effective antiviral response against HCV. Furthermore, we confirm its physiological importance in HCV-infected patients. We also demonstrate that IKKe recruitment following viral infection is regulated through polyubiquitination of MAVS, a mitochondrial adapter that relays the signal initiated by RIG-I's dsRNA detection. This ubiquitination of MAVS favors expression of IRF-3/-7 regulated genes but diminishes the expression of IKKe-specific genes through STAT-1, demonstrating that the interaction between MAVS and IKKe acts as a molecular switch to regulate kinase target specificity.