Nfat3 : un facteur anti-migratoire et anti-invasif dans les carcinomes mammaires

par Marjorie Fougère

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Sébastien Jauliac.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

mots clés

• Tumeurs du sein
• Facteurs de transcription NFATC
• Inhibition de la migration cellulaire
• Invasion tumorale
• Lipocalines

Résumé

La formation de métastases est la principale cause de mortalité dans le cancer du sein. L'invasion et la migration sont deux composantes essentielles de ce processus. Les facteurs de transcription NFAT1 et NFAT5 ont été identifiés comme favorisant l'invasion et la migration des carcinomes mammaires ERα-. Or les cancers ERα+ sont moins agressifs et beaucoup moins invasifs que les cancers ERα-. L'objectif de mon doctorat a donc été d'étudier la distribution des différents isotypes NFAT entre les carcinomes mammaires ERα+ et ERα- et d'évaluer l'éventuel lien entre cette expression et leur différence d'agressivité. J'ai montré que les isotypes NFAT ont une expression hétérogène entre les carcinomes. En particulier, l'expression de NFAT3 est restreinte aux carcinomes ERa+. J'ai mis en évidence que NFAT3 seul inhibe l'invasion et coopère avec ERa pour inhiber la migration. Cette coopération est hormono-indépendante et nécessite le domaine de liaison à l'ADN de ERa. J'ai identifié un gène cible de NFAT3 la lipocaline 2 (LNC2) et montré que NFAT3, mais pas ERα, inhibe l'activité du promoteur de LCA/2. Le gène LCA/2 est absolument nécessaire pour l'inhibition de la migration par NFAT3 en coopération avec ERα et participe également, au blocage de l'invasion induit par NFAT3. Cette étude a permis de mieux caractériser les mécanismes mis en jeu lors de la régulation de l'invasion et la migration cellulaire dans les carcinomes mammaires ERα- et ERα+ en identifiant l'implication de NFAT3, ERα et du gène LCA/2 dans ces phénotypes cellulaires.

Titre traduit

Nfat3 : an anti-invasive and anti-migratory factor in mammary carcinoma

Résumé

The main cause of breast cancer death is due to development of metastasis at sites distant from primary tumor. Therefore understanding mechanisms leading to metastasis formation is essential for prevention. During this process, cells invade and migrate through surrounding tissue pushing us to focus our studies on invasion and migration, key mechanisms of metastasis development. The NFAT transcription factors NFAT1 and NFAT5 were previously identified to induce migration and invasion in ERα- breast carcinoma. ERα expression in breast cancer cells is used as a prognostic, since it is associated with more differentiated and less invasive tumors. Because of the different invasive capacity of ERα+ and ERα" breast cancer cells, we evaluated here the possible relationship between motility behaviors and expression of the différent NFAT isotypes. I show that NFAT isotypes are differentially expressed in ERα- and ERα+ breast cancer cell lines. Particularly, NFAT3 is specially expressed in ERα+ breast carcinoma. I have also demonstrated that NFAT3 inhibits invasion whereas migration is inhibited by the coopération between NFAT3 and ERa in an hormono-independent way and require the DNA binding domain of ERα. I isolated a NFAT3 target gene, the lipocalin 2 (LCN2). I showed that NFAT3, but not ERa, inhibits LCA/2 promotor activity. The downregulation of LCA/2 is absolutely required to blunt the migration by NFAT3 in coopération with ERα and participate in the inhibition of invasion through NFAT3. This study expands Knowledge on the mechanisms of migration and invasion capacities in ERα- and ERα+ breast carcinoma by identifying NFAT3 and LCA/2 gene in regulation motility.