Caractérisation phénotyque et fonctionnelle de l'expression de CD158k/KIR3DL2 à la surface des cellules néoplasiques du syndrome de Sézary

Phenotypic and functional characterization of CD158K/KIR3DL2 expression by neoplastic lymphocytes in Sezary syndrome

• Auteur / Autrice : Nicolas Ortonne
• Direction : Armand Bensussan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie cutanée
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphome T cutané

Diagnostic différentiel

Dermatite exfoliatrice

Récepteur KIR2DL2

Syndrome de Sézary

Résumé

Le syndrome de Sézary (SS) est un lymphome T cutané qui se caractérise par la prolifération dans le sang et la peau de lymphocytes T néoplasiques CD4+, appelés cellules de Sézary (CS). Nous avons montré que les CS expriment le récepteur p140/CD158k/KIR3DL2, de la famille des KIR (killer immunoglobulin-like receptor). L'expression membranaire de ce récepteur permet de caractériser les clones lymphocytaires T néoplasiques présents dans le sang des malades, identifiés par la technique de l'immunoscope, et de les distinguer de clones réactionnels. Dans la peau, l'expression transcriptionnelle de KIR3DL2 analysée par RT-PCR quantitative permet de faire le diagnostic différentiel avec les dermatoses inflammatoires érythrodermiques, et de caractériser la présence de cellules néoplasiques résiduelles dans la peau au stade débutant ou lors de rémissions partielles sous traitement. Si KIR3DL2 est le seul récepteur KIR exprimé de façon récurrente, d'autres KIR peuvent être exprimés par les CS. Nous avons montré dans la lignée de CS P1 que ces récepteurs sont fonctionnels, et que l'engagement de récepteurs activateurs (KIR2DS2 et 2DS3) favorise la prolifération cellulaire associée à la stimulation du CD3, en activant la voie de JNK, via une molécule adaptatrice encore non identifiée, alors que le récepteur inhibiteur KIR3DL2 l'inhibe. En l'absence d'anomalies génomique récurrente portant sur le locus des KIR, en position 19q13. 4, les mécanismes moléculaires conduisant à l'expression de récepteurs KIR par les CS restent inconnus. De même, le rôle de ces récepteurs, notamment de KIR3DL2, en terme de résistance à l'apoptose des cellules néoplasiques, reste à évaluer

Sezary syndrome (SS) is a cutaneous T-cell lymphoma characterized by the proliferation in the skin and blood of neoplastic T CD4+ lymphocytes, usually named Sezary cells (SC). We have shown that SC express the p140/CD158k/KIR3DL2 receptor of the KIR (killer immunoglobulin-like receptor) family. The cell surface expression of KIR3DL2 allows to characterize the malignant T-cell clones in the blood of patients, previously identified by the analysis of TCR Vbeta transcripts expression (immunoscope technique), and to differentiate them from reactive clones. In the skin, analysis of KIR3DL2 transcripts expression with quantitative RT-PCR allows to distinguish between SS and benign erythrodermic inflammatory dermatoses, and to identify the presence of neoplastic cells at early phases of the disease or at the time of partial remission, in the absence of circulating SC. Although KIR3DL2 appears to be the sole KIR receptor to be recurrently expressed by SC, other KIR can be present at their surface. We have shown in the SS cell line P1 that these receptors are functional, and that engagement of activatory forms (KIR2DS2 et 2DS3) enhances cell proliferation triggered by CD3 stimulation, by the recruitment of the JNK pathway through a yet unknown adaptatory molecule, whereas KIR3DL2 acts as an inhibitory receptor. In the absence of known genomic abnormality of the 19q13. 4 KIR locus, the molecular mechanisms underlying the expression of KIR by SC remains to be clarified. Further, the role of KIR, especially KIR3DL2, in the résistance of CS to apoptosis needs to be investigated.