Modélisation de la migration de cellules tumorales : évolution in vitro de sphéroïdes de cellules issues de glioblastomes

par Marine Aubert

Thèse de doctorat en Champs, particules, matière

Sous la direction de Basile Grammaticos.

Soutenue en 2008

à Paris 7 .

mots clés

• Modèles biologiques
• Glioblastome
• Mouvement cellulaire
• Astrocytes
• Jonctions communicantes

Résumé

Le glioblastome est une tumeur cérébrale maligne particulièrement agressive et le pronostic vital des patients atteints par cette tumeur est très mauvais. La médiane de survie est de l'ordre de 12 mois lorsqu'une stratégie thérapeutique a pu être mise en place. Un des facteurs qui pourrait expliquer la difficulté à traiter ces tumeurs par voie chirurgicale est l'invasion des cellules tumorales dans le tissu sain environnant. De plus, les mécanismes à l'origine ce phénomène sont, en partie, méconnus. L'enjeu que nous nous étions fixé pour mon travail de thèse était de s'intéresser à ces mécanismes d'invasion en étudiant la migration in vitro de cellules tumorales issues de glioblastomes. Pour cela, nous avons créé un modèle de migration microscopique, basé sur un automate cellulaire, reproduisant la migration de cellules tumorales sur deux substrats différents : substrat de collagène et monocouche d'astrocytes. Les cellules migrent selon des règles prédéfinie* et dépendant des interactions (de contact ou à plus longue portée) introduites. La confrontation des simulations avec les expériences a permis de valider le modèle et de mettre en évidence deux phénomènes : une communication par contact entre cellules tumorales et entre cellules tumorales et astrocytes (cette dernière favoriserait l'invasion des cellules tumorales) et la sécrétion à partir de la masse tumorale d'une substance chimio-répulsive favorisant sur la migration des cellules. Par la suite, nous avons construit un modèle macroscopique (équation aux dérivées partielles) à partir de l'automate, pour décrire la diffusion de cellules tumorales, en tenant compte des interactions entre cellules tumorales.

Titre traduit

A model for the migration of tumour cells : in vitro evolution of glioblastoma cell spheroids

Résumé

Glioblastomas are a particularly aggressive form of tumour and the outcome for patients with this tumour is extremely poor. The median survival time of a patient is roughly equal to 12 months if a treatment has been implemented. One factor that makes gliomas so difficult to treat is its high invasiveness, enabling tumour cells to migrate from the main tumour mass into the surrounding healthy tissue. Moreover not much is known about the mechanisms underlying this phenomenon. The aim we set for my thesis work was to interest ourselves in these invasion mechanisms by studying in vitro migration of glioblastoma cells. To this end we created a microscopic model, based on a cellular automaton, for the description of the glioblastoma cell migration on two kinds of substrates: collagen and monolayer of astrocytes. Cells migrate according to predefined rules, depending on the interactions (contact or long-range) assumed. The comparison between simulations and experiments allows us to validate thé model and to stress two phenomena: communication between tumour cells and between tumour cells and astrocytes (this communication could favour the invasion of tumour cells) and secretion of a chemorepellent factor, from the main tumour bulk, acting on cell migration. As a complement to these studies, we constructed, starting from the automaton, a macroscopic model (partial differential equation) capable to describe the diffusion of tumour cells, by taking in account the interactions between them.