Retard de croissance intra utérin et origine précoce des maladies de l'adulte : mécanismes physiopathologiques et moléculaires

Intrauterine growth restriction and early origin of the diseases in adulthood : physiopathological and molecular mechanisms

• Auteur / Autrice : Christophe Buffat
• Direction : Umberto Simeoni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Animaux nouveau-nés

Rats

Pression sanguine

Surnutrition

Placenta

Séquençage par oligonucléotides en batterie

Analyse de profil d'expression de gènes

Retard de croissance intra-utérin

Résumé

La restriction de croissance intra-uterine et une croissance postnatale trop rapide sont reconnues comme des facteurs de risques des maladies cardiovasculaires de l'adulte. Les mecanismes qui en sont responsable ne sont pas reellement connus. Au cours de ce travail de these, 2 approches ont ete suivies a l'aide d'un modele rat. La 1ere partie a pour but de caracteriser a l'aide de microarrays des alterations precoces de l'expression de genes du placenta et du rein de ratons hypotrophes. Une vue hierarchique des mecanismes regulant massivement des familles de genes modules ainsi qu'une regulation specifique des facteurs de transcription dans ces 2 organes. La 2eme partie a pour but d'evaluer les effets a tres long terme chez le rat d'une suralimentation postnatale. Une augmentation de la pression arterielle et du nombre de glomerules associee a des alterations de la structure renale ont ete observes chez les ratons hyperalimentes. La caracterisation d'alterations specifiques de l'expression de genes et de leurs regulations au niveau placentaire et renale vise a mieux comprendre les mecanismes impliques dans l'adaptation du fŒtus a des circonstances deleteres. Par ailleurs, la croissance postnatale via des effets renaux autre que le deficit nephronique, pourrait egalement intervenir dans le developpement a long terme des maladies cardiovasculaires. Ainsi la comprehension des mecanismes impliques dans l'origine precoce des maladies de l'adulte ouvre actuellement de nouvelles voies diagnostiques par l'identification de marqueurs precoces de ce risque et pourrait a plus long terme permettre de developper des voies therapeutiques, pharmacologiques ou nutritionnelles

Intra-uterin growth restriction (iugr) and postnatal overfeeding is an important cause of the metabolic syndrome and cardiovascular diseases in adulthood. However, the detailed mechanisms of such programming are still incompletely known. Two experimental approaches in the rat were used in this work of thesis: first, protein depletion during the gestation of rat females has been widely used as a model for human. A transcriptome analysis of control and protein-deprived rat placentas and kidneys was used to better understand the molecular basis of early origin of the diseases in adulthood. Our approach permitted the proposition of hypotheses on a hierarchy of gene inductions/repressions leading to massive transcriptional alterations in the iugr placenta and kidney. Moreover, postnatal growth via renal effects other than glomerular number reduction are likely to contribute to arterial hypertension induced by early postnatal overfeeding. Thus, the comprehension of the mechanisms imply in the early origin of cardiovascular and metabolic diseases in adulthood, currently opens news diagnostic ways by the identification of early markers of this risk and could later on ollow to develop therapeutic, pharmacological or nutritionalways.