Approches thérapeutiques non virales dans les modèles murins de mucopolysaccharidoses de type IIIA et VII

par Magali Richard

Thèse de doctorat en Structure, fonctions et ingénierie des protéines

Sous la direction de Daniel Scherman.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .

mots clés

• Maladies lysomales
• Mucopolysaccharidose
• Thérapie génique
• Plasmide
• Injection hydrodynamique
• Maladie neurodégénérative
• Anti-inflammatoire
• Inhibiteur de synthèse de substrat

Résumé

Les mucopolysaccharidoses de type IIIA et de type VII sont des maladies de surcharge lysosomale dues à un déficit enzymatique en sulfamidase et en β-glucuronidase respectivement, et caractérisées par une accumulation de glycosaminoglycanes dans de nombreux organes notamment dans le cerveau. Pour ces maladies, aucun traitement n’est actuellement efficace, et la thérapie génique représente une approche thérapeutique prometteuse. Nous avons évalué plusieurs approches de transfert de gène non viral dans les modèles murins de ces deux maladies et montré le potentiel de l’approche par injection hydrodynamique de plasmide contenant le gène codant l’enzyme déficiente. Cette approche dans le modèle MPS VII a permis une correction du déficit enzymatique et des anomalies biochimiques dans de nombreux organes, dont le cerveau. D’autres travaux ont visé à améliorer l’efficacité de cette approche thérapeutique. Nous avons montré que l'inhibition (par ARN interférence) des récepteurs au mannose-6-phosphate, responsables de l' adressage des enzymes lysosomales permett d'augementer la sécrétion de l'enzyme in vitro. Pour améliorer l’efficacité et la biosécurité du transfert de gène, un plasmide optimisé (le pFAR) a été développé et validé, et des promoteurs tissu-spécifiques ont été validés in vivo. D’autres approches thérapeutiques utilisant des petites molécules ont été développées pour agir surl’inflammation dans le cerveau des souris MPS IIIA et une stratégie d’inhibition de synthèse de substrat par des isoflavones, testée sur fibroblastes de patients MPS IIIA et MPSVII. En parallèle, nous avons identifié des biomarqueurs de la neuropathologie de la MPS VII.

Titre traduit

Non viral therapeutical approaches in the murine models of mucopolysaccharidoses type IIIA and VII

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