Caractérisation des bases moléculaires de la résistance à un inhibiteur de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) : le darunavir

Molecular characterization of resistance to human immunodeficience virus (HIV-1)protease inhibitor darunavir

• Auteur / Autrice : Sidonie Lambert-Niclot
• Direction : Vincent Calvez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Vih-1

Mutation

Résistance

Darunavir

Résumé

L’utilisation répandue des inhibiteurs de la protéase (IPs) dans la prise en charge de l’infection à VIH-1 est accompagnée par l’émergence de souches virales avec une résistance croisée au sein de cette classe qui à long terme peut compromettre l’efficacité des IPs. Il est donc important de connaître et de comprendre les différents mécanismes impliqués dans la résistance, notamment à l’IP de dernière génération: le darunavir. Dans un premier temps, nous avons déterminé le profil de mutations associées à la réponse virologique au darunavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des IPs. Nous avons identifié huit mutations avec un impact négatif sur la réponse virologique et deux avec un effet positif, et ainsi construit un score génotypique prédictif de la réponse virologique sur notre population. Dans un deuxième temps, nous avons déterminé les mutations de résistance sélectionnées lors d’un échec au darunavir et les facteurs associés à la sélection de ces mutations. Ces facteurs sont un haut niveau de charge virale à l’initiation, un petit nombre d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse utilisés simultanément avec le darunavir, et la présence du codon sauvage à la position L76V. Nous avons confirmé que des déterminants génétiques dans la protéase et dans gag affectent le risque de sélection de mutations de résistance au darunavir. Ainsi, la résistance au darunavir peut être expliquée par des mécanismes complexes impliquant des interactions entre les différentes mutations présentes sur l’ensemble du génome. Des études complémentaires sont maintenant nécessaires pour évaluer l’utilité de leur détection en pratique clinique.