Contribution à l'étude des mécanismes moléculaires de la dystrophie musculaire oculopharyngée : recherche de pistes thérapeutiques

par Belaid Bouazza

Thèse de doctorat en Structure et fonction des protéines

Sous la direction de Sophie Périé.

Soutenue en 2008

à Paris 6 .

mots clés

• PABPN1 [Polyadenosine binding protein nuclear 1]
• Cellules satellites
• Protéomique
• Dystrophie musculaire oculopharyngée
• Pistes thérapeutiques
• Muscle cricopharyngien

Résumé

La Dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une myopathie congénitale causée par une mutation du gène PABPN1 (Poly Adenosine Binding Protein Nuclear 1), codant pour une protéine nucléaire impliquée dans le transport, la polyadénylation des ARNm et la régulation de la transcription. La DMOP a comme expression clinique prédominante un ptosis (chute des paupières) et des troubles de la déglutition (dysphagie). Les mécanismes physiopathologiques en cause restent inconnus. Afin d’étudier l’influence de la mutation PABPN1 sur le profil d’expression protéique des cellules satellites de patients DMOP, nous avons analysé les protéomes des cellules satellites isolées des muscles atteints et non atteints de patients DMOP comparés à ceux des cellules satellites de sujets sains par électrophorèse assistée par dialyse (DAGE). Nous avons observé que les cellules satellites issues des muscles atteints présentent une perte de myogénicité importante et une diminution des capacités prolifératives en culture cellulaire. Après avoir optimisé la DAGE sur un modèle de myoblastes humains, nos analyses ont montré que le protéome des myoblastes en prolifération subit des modifications importantes au cours de la différenciation in vitro. En suite, nous avons démontré que le protéome des cellules satellites de patients DMOP présente des dérégulations importantes au niveau du métabolisme énérgétique, mitochondrial, de la maturation des ARNm, des voies de l’ubiquitine-protésome et du trafic cellulaire, avec un protéome beaucoup plus perturbé dans les cellules myogéniques des muscles atteints de la DMOP par rapport à celui des cellules de muscles non atteints. Nous avons également montré qu’il existe des anomalies de l’acétylation des histones qui sont compensées par un inhibiteur des histones désacétylases, la Trichostatin A. Enfin, en utilisant des puces à anticorps, nous avons montré que l’expression de nombreux facteurs de croissances et cytokines est modifiée dans les muscles atteints comparativement aux muscles non atteints de DMOP, et plusieurs d’entre eux sont associés à la formation de la fibrose hépatique ou pulmonaire. En conclusion, nos résultats, indiquent que les inhibiteurs de désacétylases et les traitements anti-fibrose utilisés dans la fibrose hépatique pourraient représenter des pistes thérapeutiques dans la DMOP.

Titre traduit

Molecular mechanisms involved in the pathophysiology of oculopharyngeal muscular dystrophy : search for therapeutic targets

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