Modulation de la réponse immunitaire par TLR7 : rôle dans le diabète de type 1 et l'asthme allergique

par Françoise-Irène Grela

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Nathalie Thieblemont.

Soutenue en 2008

à Paris 5 .

mots clés

• Récepteurs de type Toll
• Cytokines
• Diabète de type 1
• Facteur de différenciation myéloïde-88
• Cellules T tueuses naturelles
• Asthme

Résumé

Conformément à l'hypothèse de l'hygiène, les infections peuvent protéger des désordres immunologiques. Nous montrons que la stimulation des TLR2, 3, 4 et 7 qui détectent les infections, peut protéger les souris Non obese-diabetic (NOD), développant un diabète de type 1 spontané. Cet effet serait porté par des populations de cellules régulatrices et des cytokines immunorégulatrices. Nous avons observé que la protection induite par des agonistes de TLR2 et 3 est dépendante des cellules iNKT avec une implication de l'IL-4 pour TLR3. Par ailleurs, nous avons décrit dans un modèle d'asthme allergique que la protection induite par un agoniste de TLR7 était portée par les lymphocytes iNKT et l'IFN-y. Nous montrons in vitro que ce produit cible directement les iNKT et que la réponse ne nécessite pas la présence de cellules présentatrices de l'antigène. En conclusion, nos travaux soulignent que le ciblage des TLR module les réponses immunitaires, notamment celles dues à une perte de tolérance.

Titre traduit

Modulation of immune response by TLR7 : role for type 1 diabetes and asthma

Résumé

According to hygiene hypothesis, infections can protect from immune disorders. We demonstrate that stimulation of TLR2, 3, 4 and 7 that are implicated in sensing infections, can protect Non obese-diabetic (NOD) mice, which develop a spontaneous type 1 diabetes. This effect would depend on the activation of regulatory cells and immunoregulatory cytokines. We have further demonstrated that TLR2- and TLR3-induced protection were dependent on iNKT cells with an implication of IL-4 for TLR3. In an allergic asthma model, we have shown that TLR7-induced protection was dependent on iNKT cells and IFN-y. We show in vitro that this product directly target iNKT cells without requirement of antigen presenting cells. Taken together, our work emphasize the modulatory role of TLR in immune responses, and especially those due to a rupture of tolerance.