Anomalies de développement et prédisposition tumorale : étude du syndrome d'Ondine et du syndrome de Pitt-Hopkins

Study of developmental abnormalities and tumoral predisposition in congenital central hypoventilation and Pitt-Hopkins syndroms

• Auteur / Autrice : Loïc de Pontual
• Direction : Jeanne Amiel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière. Biologie du développement
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroblastome

Maladie de Hirschsprung

congénital

Hypoventilation

Malformations et maladies congénitales, héréditaires et néonatales

Neuroblastome

Hypoventilation pulmonaire

Maladie de Hirschsprung

Malformations

Système nerveux autonome

Résumé

L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre certaines anomalies du système nerveux autonome de l'enfant en particulier l'Hypoventilation Alvéolaire Centrale Congénitale (HVACC, Syndrome d'Ondine), la maladie de Hirschsprung et le neuroblastome. Des mutations du gène -like Homeobox 2B (PHOX2B) ayant été rapportées dans ces trois pathologies. Le but de ce travail était de i) rechercher des gènes modificateurs interagissant avec PHOX2B permettant d'expliquer le phénotype entérique des patients HVACC et étudié ces interactions chez la souris et ii) d'étudier le rôle du gène PHOX2B dans le neuroblastome isolé et sporadique. Des approches variés de génétique moléculaire, d'études de transcriptome et de modèles murins ont permis de mieux comprendre les conséquences des mutations de PHOX2B dans ces pathologies.

The scope of our project is to study rare disorders of the autonomic nervous system (ANS) in human using congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) as a model for complex CCHS variants associated with Hirschsprung disease and tumours of the sympathetic nervous system. All 3 disorders have been ascribed to germline mutation of the Paired-like Homeobox 2B (PHOX2B) gene. My project was i) to study the enteric phenotype by genotyping candidate modifier gene(s) in CCHS patients and bread heterozygous knock-out mice for the Phox2b gene and downstream gene(s) involved in the development of the autonomic nervous system and ii) to investigate the dual effect of PHOX2B in development and tumours. We combined molecular analysis, in vitro studies, animal models and genomics in order to specify the pathophysiologic consequences of an impaired PHOX2B transcription factor function on the development of the enteric nervous system and embryonic tumour predisposition.