L'expression de Xg sur le sarcome d'Ewing est associée à un mauvais pronostic et contribue à l'invasion tumorale

par Ophélie Meynet

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Ghislaine Bernard et de Alain Bernard.

Soutenue en 2008

à Nice .

mots clés

• Famille CD99
• Groupes sanguins -- Système Xg -- Thèses et écrits académiques
• Sarcome d'Ewing -- Thèses et écrits académiques
• Métastases -- Thèses et écrits académiques
• Antigènes CD -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Le sarcome d’Ewing est une tumeur agressive de l’enfant, qui nécessite de lourds traitements conventionnels exposant les patients à des séquelles importantes. La recherche de nouveaux facteurs de pronostic est donc décisive pour ajuster au mieux la thérapie. De plus, une meilleure compréhension de la biologie de la maladie est indispensable au développement de nouveaux outils thérapeutiques. Nous avons montré que l’expression de Xg, membre de la famille CD99, sur le sarcome d’Ewing définit un sous-groupe de patients avec un mauvais pronostic. Le but de cette étude est de déterminer si Xg possède une activité oncogénique dans le sarcome d’Ewing. Les fonctions de Xg ont été étudiées par transfection de la lignée cellulaire de sarcome d’Ewing IOR/BRZ. In vitro, l’expression forcée de Xg augmente la migration et l’invasion cellulaire, et diminue l’adhérence à la fibronectine et au collagène I. Dans un modèle murin de xénogreffe, Xg stimule les capacités métastatiques des cellules tumorales de sarcome d’Ewing. La présence de métastases au diagnostic est connue comme étant un facteur classique de mauvais pronostic pour le patient atteint de sarcome d’Ewing. Nous avons également observé que Xg interagit avec Rap-GEF2 par son motif de liaison au domaine PDZ, conduisant à l’activation constitutive de sa cible spécifique Rap1. La formation de ce complexe joue un rôle déterminant dans la fonction pro-migratoire de Xg. Ainsi, l’expression de Xg est associée à un mauvais pronostic du sarcome d’Ewing et augmente les capacités invasives des cellules tumorales nécessaires à la formation de métastases.

Titre traduit

Xg expression in Ewing's sarcoma is a factor of bad prognosis and contributes to tumor invasiveness

Pas de résumé disponible.

Résumé

Ewing’s sarcoma is an aggressive tumor of the child, which requires very aggressive chemotherapeutic regression exposing the patient to important side effects. The research for new prognosis factors is thus decisive to elaborate the best therapy. Furthermore, a better understanding of the biology of the disease is necessary for the development of new therapeutic tools. We showed that the expression of Xg, member of the CD99 family, on Ewing’s sarcoma defined a subgroup of patients with a bad prognosis. The purpose of this study is to determine if Xg have an oncogenic activity in Ewing’s sarcoma. The functions of Xg were studied by transfection of the cell line of Ewing’s sarcoma IOR/BRZ. In vitro, forced expression of Xg increased the migration and the cellular invasion, and decreased the adhesion to fibronectin and to collagen I. In a model of immunodeficient mice xenotransplanted, Xg increased metastatic capacities of the Ewing’s tumor cells. The presence of metastases at diagnosis is known to be a classic factor of bad prognosis for the patient suffering of Ewing’s sarcoma. We showed that Xg interacts with Rap-GEF2 via its PDZ-binding motif, leading to the activation of its specific target Rap1. The formation of this complex played an important role in the pro-migratory function of Xg. So, the expression of Xg was associated with a bad prognosis in Ewing’s sarcoma and increased the invasive capacities of the tumor cells required for metastasis formation.