Expression et fonction de la protéine survivine dans le myélome multiple : implications clinico-biologiques

par Mathilde Romagnoli

Thèse de doctorat en Médecine. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie

Sous la direction de Sophie Barillé-Nion.

Soutenue en 2008

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Myélome multiple
• Apoptose
• Survivine
• Cycle cellulaire

Résumé

Le myélome multiple (MM), qui représente 20% des hémopathies malignes, est caractérisé par une importante instabilité chromosomique, une prolifération résiduelle et un défaut d'apoptose. La forte chimiorésistance associée à ce cancer justifie la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons évalué l’implication de la protéine survivine dans la physiopathologie du MM. La survivine est un membre de la famille des IAP (inhibiteurs de l’apoptose) qui révèle une expression aberrante dans la plupart des cancers et se place au carrefour de processus souvent dérégulés dans le cancer : cycle cellulaire et survie. Nous avons montré une corrélation entre l’expression de la survivine et la progression de la maladie dans le MM. Son expression augmente à la rechute et dans les formes extramédullaires. De plus, son expression chez les patients au diagnostic est associée à un mauvais pronostic. La modulation de son expression par ARN interférence ou par surexpression ectopique démontre l’implication de la survivine dans la croissance de la tumeur myélomateuse en terme de prolifération, survie, chimiorésistance, tumorigénicité et dépendance à l’IL6. Enfin, une forte expression de la survivine entraîne la diminution de l’expression de la protéine pro-apoptotique Bim qui est impliquée dans la mort des plasmocytes myélomateux notamment au cours de la privation en IL6. Nous avons aussi démontré l'existence de la corrélation inverse entre les ARNm survivine et bim chez une cohorte de patients au diagnostic.

Titre traduit

Expression and function of protein survivine in multiple myeloma: clinical and biological implications

Résumé

Multiple myeloma (MM), which represents 20% of malignant hemopathies, is characterised by important chromosomal instability, residual proliferation and disruption of apoptosis. The large chemoresistance observed in MM justifies the research of new therapeutic targets. We have investigated the involvement of the protein survivin in MM pathophysiology. Survivin is a member of IAP family (inhibitors of apoptosis) that shows aberrant expression in most cancers and locates at the crossroad of processes often deregulated in cancer: cell cycle and survival. We have found a strong correlation between survivin expression and clinical course of MM. Its expression increases on the relapse and in extramedullary forms of MM. In addition, its expression in patients at diagnosis is associated with a bad prognosis. The modulation of its expression by interference RNA or by ectopic overexpression demonstrates the involvement of survivin in myeloma cell growth: proliferation, survival, chemoresistance, tumorigenicity and IL6-dependence. Finally, a high survivin expression leads to the decreased expression of the pro-apoptotic protein Bim, which has already been involved in myeloma cell death especially upon IL6-deprivation. Interestingly, an inverse correlation between survivin and bim mRNA is also observed in a cohort of patients at diagnosis.