SOX9, un lien moléculaire entre voie Wnt/APC et PKCalpha dans l'épithélium intestinal sain et tumoral

par Sébastien Dupasquier

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Philippe Blache et de Corinne Quittau-Prévostel.

Soutenue en 2008

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Sox9
• Épithélium intestinal
• Intestins -- Cancer
• Gènes Sox
• Protéine kinase C
• Transcription génétique
• Muqueuse intestinale
• Tumeurs de l'intestin
• Protein kinase C-alpha
• Transcription génétique

Résumé

Les cellules tumorales présentent des variations parfois importantes du taux de certaines protéines qui leur procurent un avantage sélectif de croissance par rapport aux cellules normales dont elles dérivent. Ces variations peuvent résulter d'altérations de l'ADN, premier support de l'information génétique, la transcription, la maturation et/ou la stabilité de l'ARN messager, ou encore la traduction et/ou la dégradation de la protéine. Les protéines kinases C (PKC) sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires associés à la tumorigenèse, notamment le contrôle de la prolifération, de la différenciation et de l'apoptose. Or, d'importantes variations de leurs niveaux d'accumulation sont observées dans de nombreuses tumeurs humaines. Néanmoins, le lien causal entre les mécanismes régulant la transcription, la traduction ou encore la stabilité et la dégradation des PKC et ces variations est rarement établi. Nous avons pour notre part démontré que l'expression de PKCα est réprimée aussi bien in vitro qu'in vivo par le facteur de transcription SOX9 dans les cellules épithéliales intestinales. Cette répression ne nécessite pas l'interaction de SOX9 avec l'ADN via son domaine HMG mais est médiée par un nouveau mécanisme impliquant la région centrale de SOX9, très conservée entre les membres du groupe des SOXE (SOX8, 9, 10). Puisque SOX9 est une cible de la voie Wnt/APC dans les cellules épithéliales intestinales, nos résultats établissent un lien moléculaire entre voie Wnt/APC et PKCα et permettent d'expliquer pourquoi PKCα est diminuée dans les cancers colorectaux qui présentent pour 80% d'entre eux une activation constitutive de la voie Wnt/APC.

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