Micelles de copolymère à blocs double-hydrophiles pour des thérapies ex vivo par les cellules dendritiques
par Ariane Boudier
Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé - Spécialité : Sciences physico-chimiques et technologies pharmaceutiques
Sous la direction de Sylvie Bégu Soulié.
Soutenue en 2008
à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014) (autre partenaire) .
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Résumé
Des micelles à base de copolymères à blocs double-hydrophiles et d’un contre-polyion ont été formulées en vue d’une application en thérapie cellulaire par les cellules dendritiques, cellules clé de l’immunité. L’objectif du travail repose sur la formulation de micelles stables en conditions physiologiques capables de se désassembler à pH acide ; puis sur l’évaluation de leur potentiel en tant que vecteurs de molécules actives (peptide, petits ARN interférents) pour des cellules dendritiques. Les micelles formulées avec un acide polyméthacrylique-b-polyoxyde d’éthylène et de poly-L-lysine montrent une taille, une stabilité, et une pH sensibilité compatibles avec une application sur les cellules dendritiques. Biocompatibles, elles sont de plus capables, en fonction de leur concentration, d’induire un contrôle de la maturation de ces cellules élargissant la gamme des applications thérapeutiques vers des pathologies tumorales et des maladies auto-immunes. Ces approches ont été validées par la présentation d’un peptide modèle (OVA) à des lymphocytes T spécifiques par des cellules dendritiques modifiées par des micelles chargées en OVA. Enfin des micelles chargées en petits ARN interférents ont permis la modification du phénotype des cellules dendritiques, et les résultats préliminaires sont encourageants. Ce travail a mis en évidence un nouvel outil thérapeutique en immunothérapie permettant la présentation d’un peptide thérapeutique et/ou la modification durable du phénotype de cellules dendritiques grâce à des petits ARN interférents.
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Titre traduit
Double-hydrophilic block copolymer micelles for ex vivo dendritic cell therapy
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Résumé
Micelles based on hydrophilic block copolymer and a counter-polyion were formulated for dendritic cell therapy, key cell in immunity. The goal of this work lies on the formulation of stable micelles in physiological conditions able to disassemble under acidic pH, and then their evaluation as drug vectors (peptide and small interfering RNA) on dendritic cells. Micelles formulated with polymethacrylic acid-b-polyethylene oxide and poly-L-lysine showed a size, a stability and a pH-sensitivity compatible for dendritic cell application. Biocompatible, they were able to induce, as a function of their concentration, a maturation control widening the potential applications towards tumorous diseases or auto-immune pathologies. These approaches were validated by peptide presentation to specific T lymphocytes using OVA-loaded micelles engineered dendritic cells. Finally, siRNA entrapped micelles allowed dendritic cell phenotype modification and preliminary results were encouraging. This work has underscored a new therapeutic tool for immunotherapy that would permit relevant peptide presentation and/or lasting dendritic cell phenotype modification with siRNA.
