Plantes antipaludiques du Vietnam : Wedelia trilobata (L.) Hitch. (Ateraceae) Tiliacora triandra (Roxb.) Diels (Menispermaceae)

par Quang Ton That

Thèse de doctorat en Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Philippe Grellier.

Soutenue en 2008

à Paris, Muséum national d'histoire naturelle , dans le cadre de École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme - Évolution et écologie (Paris) .

Le président du jury était Françoise Gueritte.

Le jury était composé de Ginette Jaureguiberry, Akino Jossang.

Les rapporteurs étaient Alexis Valentin, François Tillequin.

mots clés

• Astéracées -- Vietnam
• Ménispermacées -- Vietnam
• Antipaludiques
• Phytothérapie -- Vietnam

Résumé

Le paludisme est un problème de santé majeur qui touche plus de 40% de la population mondiale, avec plus de 300 millions de cas clinique par an et une mortalité annuelle de deux millions de personnes, surtout de jeunes enfants. On assiste à une recrudescence dramatique de cette parasitose, due principalement à l’émergence de résistance de l’agent pathogène, le Plasmodium, aux médicaments antipaludiques disponibles. Une telle situation nécessite un développement urgent de nouveaux médicaments. Les plantes médicinales sont un réservoir de molécules aux propriétés biologiques encore peu explorées qui peuvent constituer des molécules « leader » pour la définition de nouveaux antipaludiques, comme l’illustre la quinine et l’artémisinine, deux substances naturelles majeures dans l’histoire de la chimiothérapie du paludisme. On estime qu’actuellement 80% de la population mondiale utilisent des plantes pour les soins médicaux primaires et 60 % de ces plantes sont utilisées pour le traitement de maladies infectieuses comme les maladies tropicales. Au cours de ce travail de thèse, plusieurs plantes utilisées dans la médecine traditionnelle vietnamienne pour soigner les fièvres et le paludisme ont été évaluées pour leurs activités antipaludiques in vitro contre Plasmodium falciparum. Une étude phytochimique a été réalisée sur deux des plantes actives contre le parasite afin d’en identifier les principes actifs. 1) Wedelia trilobata (L. ) Hitchc. (Asteraceae) : Neuf composés actifs contre P. Falciparum ont été isolés des feuilles de cette plante et leurs structures déterminées. Deux sont des composés déjà identifiés appartenant à la famille des sesquiterpène γ-lactones. Les sept autres sont des composés originaux, ils présentent un nouveau squelette chimique sesquiterpène δ-lactones, (9R)-eudesman-9,12-olides, nous les avons nommés wédélolides. Le composé majeur, le wédélolide A, inhibe de 80% le développement parasitaire à la dose de 80 mg/kg chez la souris infectée par Plasmodium berghei ANKA. Le potentiel thérapeutique des wédélolides purifiés est cependant limité car ils présentent une toxicité in vitro sur cellules humaines et in vivo chez la souris. 2) Tiliacora triandra (Roxb. ) Diels (Menispermaceae): Huit composés ont été isolés des racines de cette plante et leurs structures déterminées: six bisbenzylisoquinoléines, une benzylisoquinoléine et une aporphine. Ces composés sont déjà connus, mais pour quatre d’entre eux, c’est la première fois qu’ils sont identifiés chez T. Triandra. Les bisbenzylisoquinoléines présentent une forte activité antipaludique in vitro mais associée à une cytotoxicité. Ils possèdent cependant un index thérapeutique plus intéressant que celui des wédélolides. Pour ces deux plantes, plusieurs autres composés minoritaires prometteurs ont été isolés associant une forte activité antipaludique et une faible cytotoxicité. Les quantités obtenues étaient cependant insuffisantes pour déterminer leurs structures.

Résumé

Actually, malaria is still a major problem of public health with 40% of the world population and 300 millions of clinical cases per year with an annual mortality of 2 millions persons specially among the young children. The dramatical increase of the resistance of Plasmodium to the antimalarial drugs available led to an urgent research of new antimalarial drugs. The medicinal plants have played a important role and aways walk side by side in history of the malaria. Viet Nam is one of the countries which have high ratio of malarial resistance (R3). There are many traditional medicinal plants which were used for malarial treatment. By that bases, some vietnamese traditional medicinal plants were harvested to be used in this thesis. 1. The plant Wedelia trilobata (L. ) Hitchc. (Asteraceae) Nine compounds, including two old and seven new one, were isolated from the leaves. Two old compounds are kind of sesquiterpene γ-lactones and seven new compounds are kind of sesquiterpene δ-lactones, (9R)-eudesman-9,12-olides that were named wedelolides. All new compounds have antimalarial activities in vitro higher than two old compounds. Seven new compounds presented a cytotoxicity on MRC5 cells. The major compound wedelolide A (WT8) was tested in vivo on Swiss female mice, infected by Plasmodium berghei ANKA 65 strain according to the Peters’s test and the inhibition at dose 80 mg/kg is around 80,0 % at J3. 2. The plant Tiliacora triandra (Roxb. ) Diels (Menispermaceae) Eight compounds were isolated from the roots. Six compounds are kind of bisbenzylisoquinolines (BBIQ), one of benzylisoquinoline (BIQ) and one of aporphine (APORPHIN). All compounds are old but four of them are isolated from the roots of T. Triandra for the first time (A3, F4F7A, LHA9 and A6). The BBIQs have antimalarial activities in vitro higher than BIQ and APORPHIN. The BBIQs are toxic according to the cytotoxic test in vitro on MRC5 cells. The antimalarial test in vivo of the BBIQs and methanol extract showed remarkable results.