Le récepteur β3-adrénergique, nouvelle cible potentielle dans le traitement de l'insuffisance cardiaque

par Leslie Audigane

Thèse de doctorat en Sciences. Biologie

Sous la direction de Chantal Gauthier-Erfanian et de Bertrand Rozec.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 , en partenariat avec École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) (autre partenaire) .

Le jury était composé de Chantal Gauthier-Erfanian, Bertrand Rozec.

mots clés

• Récepteurs bêta-adrénergiques
• Insuffisance cardiaque
• Contractilité
• Choc septique
• Bêta-bloquants

Résumé

Jusqu’à récemment, l’étude de la régulation de la fonction cardiovasculaire par les récepteurs β­adrénergiques (β-AR) portait sur les effets de la stimulation β-AR globale ou β1/β2-AR, sans tenir compte du β3-AR. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le rôle du β3-AR, en comparaison avec les β1 et β2-AR, dans la régulation de la fonction cardiovasculaire en conditions normale ou pathologique. La régulation de la fonction cardiaque par le β3-AR n’est pas totalement comprise dû, notamment, à l’absence de modèle animal pertinent facilement utilisable en laboratoire. La première partie de la thèse porte sur les effets électrophysiologiques et contractiles du β3­AR dans le cœur de lapin. Les β-bloquants sont largement utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC). Parmi les molécules de 3ème génération ayant un effet vasodilatateur, le nebivolol présente une action agoniste sur le β3-AR. L’objectif de la seconde partie est double : (1) déterminer les cibles adrénergiques du nebivolol et de ses énantiomères et (2) comparer les effets du nebivolol et d’un β-bloquant de 2nde génération, le bisoprolol, dans le traitement de l’IC ischémique aiguë et chronique. Après les pathologies cardiovasculaires, le choc septique est la cause la plus fréquente de décès dans les unités de soins intensifs, et est associé à une défaillance cardiovasculaire. Les traitements actuels sont ciblés sur les β-AR, malgré des données limitées et contradictoires du remodelage du système β­AR. L’objectif de cette troisième partie est de caractériser les remodelages des β-AR (β1, β2 et β3) dans le choc endotoxémique

Résumé

Until recently, studies on β-adrenergic (β-AR) regulation of cardiovascular function concerned global β-AR or β1/β2-AR effects, without considering β3-AR. The aim of this thesis work is to study β3-AR roles in comparison to β1- and β2-AR in the regulation of cardiovascular function in normal or pathological conditions. The β3-AR regulation of cardiac function is not yet completely understood. This is due, at least in part, to the lack of relevant animal model easily used in laboratories. Thus, the aim of the first part of this work is to characterize electrophysiological and contractile effects of cardiac β3-AR stimulation in rabbit heart. β-blocking molecules are largely used in heart failure treatment. Among the 3rd class of β-blockers with vasodilatating properties, nebivolol shows β3-AR agonistic properties. The aim of the second part is double: (1) to determine the adrenergic targets of nebivolol enantiomers using a functional approach and (2) to compare the effects of nebivolol and a 2nd generation β-blocker, bisoprolol, in the treatment of acute and chronic ischemic heart failure in rats. After cardiovascular pathologies, septic choc is the first death cause in intensive unit care and is associated to cardiovascular failure. Present treatments act on β-AR despite that data concerning cardiovascular β­AR remodelling in septic choc are limited and contradictory. The aim of the third part is to characterize β-AR cardiovascular remodelling in an endotoxemic rat model