Pharmacocinétique de la forme totale et de la forme libre de l'acide mycophénolique (MPA) et de son dérivé glucuronoconjugué (MPAG) chez le greffé cardiaque adulte au cours de la phase post-transplantation immédiate

par Xavier Cussonneau

Thèse de doctorat en Pharmacocinétique clinique

Sous la direction de Olivier Bastien.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .

mots clés

• Coeur -- Transplantation
• Pharmacocinétique

Résumé

Insufficient data on the behaviour of MMF, immunosuppressive adjuvant, in cardiac transplantation and a large inter and intraindividual variability of the pharmacokinetics (PK) of free MPA, active metabolite, during the early period post transplantation led us to conduct a PK study of the free and total form of MPA and MPAG in adult heart transplant during the early phase. First, the pharmacology of MMF, the factors influencing the PK of MPA and MPAG as well as analytical methods developed for the determination of compounds are reported. The study of the influence of the material and the solvent used for storage of compounds, showed a significant adsorption of MPA and MPAG on the glass and polypropylene in the presence of acetonitrile and 0. 9% NaCl, respectively. A sensitive HPLC-DAD method was developed for the simultaneous determination of the free form of MPA and MPAG. The study of the influence of continuous hemodialysis techniques on the removal of compounds shows that only MPAG was significantly eliminated. However, a significant decrease in the free fraction of MPA after the dialyzer was observed. The PK study shows a wide interindividual variability in free and total MPA and MPAG concentrations and a high intraindividual variability in the MPA free fraction. Positive correlations were identified between the free fraction of MPA and MPAG and between free and total MPAG concentrations. PK parameters of the compounds were significantly correlated with markers

Titre traduit

Pharmacokinetics of free and total form of mycophelonic acid (MPA) and its phenol glucuronide metabolite (MPAG) in adult heart transplant recipients during the early phase post transplantation

Résumé

Des données insuffisantes sur le devenir du MMF, immunosuppresseur adjuvant, en transplantation cardiaque ainsi qu’une forte variabilité inter et intraindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (PK) du MPA libre, métabolite actif, durant la période post transplantation immédiate nous ont conduit à réaliser une étude PK de la forme libre et de la forme totale du MPA et du MPAG, chez les adultes greffés cardiaques durant la phase précoce. Dans un premier temps, la pharmacologie du MMF, les facteurs influençant la PK des composés et les méthodes développées pour leur analyse sont rapportés. L’étude de l’influence du contenant et du solvant utilisés pour le stockage des composés a révélé une adsorption significative du MPA et du MPAG sur le verre et le polypropylène en présence respectivement d’acétonitrile et de NaCl 0,9%. Une méthode de CLHPDAD sensible a été développée pour la détermination simultanée de la forme libre du MPA et du MPAG. L’étude de l’influence de techniques d’hémodialyse continue sur le devenir des composés montre que seul le MPAG est significativement éliminé. Par contre, une baisse significative de la fraction libre du MPA après le dialyseur est observée. L’étude PK clinique réalisé chez 16 patitient montre une importante variabilité interindividuelle des concentrations en MPA et en MPAG, libre et total, ainsi qu’une variabilité intraindividuelle élevée de la fraction libre du MPA. Des corrélations positives ont été mises en évidence entre la fraction libre du MPA et du MPAG et entre les concentrations en MPAG libre et total. Les paramètres PK des composés sont significativement corrélés aux marqueurs de la fonction rénale. Une corrélation significative a également été observée entre le C0 du MPA libre et certains marqueurs hématologiques démontrant l’importance du suivi de la forme libre