Synthèse de tétrahydrocyclopenta[c]acridines par réaction de Pauson-Khand : inhibition des kinases dépendantes des cyclines
par Johann Bosson
Thèse de doctorat en Sciences. Chimie
Sous la direction de Philippe Belmont.
Soutenue en 2008
à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....) .
Le jury était composé de Philippe Belmont.
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Résumé
Dans le cadre du développement de nouvelles méthodologies de synthèse du squelette acridine, une voie de synthèse permettant un accès rapide au squelette tétrahydrocyclopenta[c]acridine est mise en place. L’étape clé de cette voie de synthèse est une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire. Le mécanisme ainsi que la diastéréosélectivité cette réaction sont étudiés. Les kinases dépendantes des cyclines (CDK) possèdent un rôle de contrôle du cycle cellulaire. Dans la majorité des cas de cancer, ce processus de contrôle du cycle cellulaire est défaillant. L’implication des kinases dépendantes des cyclines dans les cas de cancer est étudiée et les inhibiteurs connus sont analysés. Certains composés issus de la famille des tétrahydrocyclopenta[c]acridines présentent une activité d’inhibition sélective des kinases dépendantes des cyclines dérégulées dans certains cas de cancer et ce, à des concentrations submicromolaires. De plus, le composé le plus actif de la série est co-cristallisé dans le site ATP du complexe CyclineA-CDK2. Ces résultats permettent l’établissement de relations Structure-Activité et aboutissent à la synthèse de composés de deuxième génération
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Résumé
While developing a new acridine skeleton synthesis, a route allowing an efficient and fast synthesis of the tetrahydrocyclopenta[c]acridine core is developed. The key step of the synthesis is a Pauson- Khand Reaction. Several aspects (mechanism, diastereoselectivity) of the reaction are investigated. Some of the tetrahydrocyclopenta[c]acridines synthesized are exhibiting selective Cyclin Dependent Kinases inhibition activity in the submicromolaire range and this out of 70 other kinases. Those kinases are often deregulated in cases of cancer. The most active compound of the family has been crystallized in the ATP binding pocket of the CyclineA-CDK2 complex. Structure-activitiy relationships are established and second generation compounds are synthesized and evaluated
