Synthèse d’hétérocycles polycycliques par réaction d’aminobenzannélation

par Martin Tiano

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Philippe Belmont.

Soutenue en 2008

à Lyon 1 .

mots clés

• Dibenzofuranes
• Acridine
• Carbazole
• Cisplatine

Résumé

Nous avons développé une réaction d’aminobenzannélation, c’est-à-dire une réaction permettant la formation simultanée d’un noyau benzénique et d’une liaison amine, qui, dans des conditions douces et sans catalyseur, a permis dans un premier temps la formation d’aminoquinoléines, d’aminocarbazoles et d’aminodibenzofuranes originaux diversement substitués. Cette réaction d’aminobenzannélation, appliquée à la formation d’acridines, a aussi permis la synthèse en sept étapes d’un nouveau ligand pour la formation de complexes organométalliques antitumoraux de la famille du cis-platine. Ce ligand, en cours d’évaluation, pourrait permettre une vectorisation efficace vers une cible cellulaire précise et une sélectivité du complexe pour les cellules cancéreuses. Enfin, grâce à cette même aminobenzannélation catalysée ici par un acide de Brönsted, ou bien grâce à une voie de synthèse organométallique, le squelette tétracyclique des pyrido[2,3,4-kl]acridines, famille comportant plus de 80 molécules naturelles cytotoxiques, a pu être synthétisé efficacement en deux ou trois étapes

Titre traduit

Synthesis of aromatic polycyclic heterocycles thanks to a new aminobenzannulation reaction

Résumé

We have developped an aminobenzannulation reaction, which consists in a simultaneous formation of a benzenic ring and an amine bond. In smooth conditions and without any catalysts, this reaction allowed the synthesis of original and diversely substituted aminoquinolines, aminocarbazoles, and aminodibenzofurans. This aminobenzannulation reaction was applied to the formation of acridines, and allowed the synthesis in seven steps of a new ligand for the formation of antitumoral organometallic complexes related to the cis-platin family. This ligand could allow an efficient vectorization to a cellular target and improve the selectivity of the desired complex towards cancer cells. Finally, thanks to the same aminobenzannulation reaction now catalysed by a Brönsted acid, or thanks to an organometallic pathway, we were able to synthetize in two or three steps tetracyclic compounds of the pyrido[2,3,4-kl]acridine family, which contains more than eighty natural cytotoxic compounds