Méthodologie de synthèse pour l'élaboration de photo-sensibilisateurs sélectifs à visée anti-cancéreuse

par Marc-Elias Bakleh

Thèse de doctorat en Chimie appliquée. Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Pierre Krausz et de Gérard Déléris.

Soutenue en 2008

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .

mots clés

• Réduction de Staudinger
• Réarrangement de Curtius
• Click chemistry
• Photoporphyrine
• Anticancéreux
• Photochimiothérapie
• Porphyrines -- Désymétrisation (chimie)
• Microondes
• Peptides -- Synthèse (chimie)
• Photosensibilisants

Résumé

Le développement d'anti-cancéreux efficaces passe par la mise au point de molécules à toxicité contrôlée qui s'accumuleraient spécifiquement au niveau des zones tumorales. Dans ce but nous avons conçu deux photosensibilisateurs hybrides originaux, composés d'un peptide inhibiteur de la neoangiogenèse tumorale et de mesoporphyrines, fixés aux extrémités d'une chaîne tétraéthylène glycol. Pour cela, les méthodes de couplage peptidique et la cyclo-addition de Click-Chemistry ont été mises en œuvre. Dans un second temps, nous avons développé une méthode originale conduisant, en phase solide, à la désymétrisation de la protoporphyrine IX. Cette approche donne les dérivés aminés sous forme protégée (NHFmoc) qui représentent une nouvelle classe de porphyrines bi-fonctionnelles, permettant la construction d'oligomères photosensibilisateurs et l'inclusion de chromophores dans les séquences de synthèses peptidiques en phase solide. Tous les composés obtenus ont été caractérisés.

Titre traduit

Development of synthetic routes leading to porphyrins derivatives targeted for the tumoral cells

Pas de résumé disponible.

Résumé

Photodynamic therapy (PDT) is an emerging method for the treatment of cancers. This method strongly depends on the selective accumulation of photosensitizers in tumour. To this aim, we have devised synthetic routes leading to two porphyrins derivatives designed for the targeting of the neoangiogenesis. These photosensitizers were obtained by coupling a peptide carrier with mesoporphyrins through a tetraethylene glycol spacer. We have performed these syntheses using amide bond formation and Click-Chemistry cycloaddition. In a second part of this work, we have conceived and described an original solid-phase method leading to a “desymetrization” of protoporphyrin IX. This approach led to Fmoc-protected amino-derivatives, a novel class of hetero-bi-functionalised porphyrins. These new products are useful as building-blocks for the syntheses of either oligomeric photosensitizers or solid phase synthesis of chromophore-embedded oligopeptides. All of these compounds were fully characterized.