Rôle du contrôle redox des thiols dans les altérations tissulaires cardiaques produites par l’ischémie et la perfusion

par Norbert Nagy

Thèse de doctorat en Biologie. Physiologie

Sous la direction de Joël de Leiris et de François Boucher.

Soutenue en 2008

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015) en cotutelle avec l'Université de Debrecen (Hongrie) .

mots clés

Résumé

Sur un modèle animal d'ischémie/reperfusion, nous avons étudié le rôle de la peroxyrédoxine-6 (Prdx6), composé capable deneutraliser le peroxyde d'hydrogène et les hydroperoxydes organiques,. Nos résultats montrent qu'un déficit en Prdx6, chez la souris, ne peut être compensé par l'activité catalase ou l'activité GSHPx et suggère donc que cette enzyme joue un rôle non redondant avec les autres systèmes antioxydants cellulaires. Nous avons ensuite tenté de préciser le rôle potentiel de la glutarédoxine-2 (Glrx2), un composé mitochondrial qui joue un rôle important de régulateur redox. Nous avons testé l'effet d'une surexpression myocardique de Glrx2 sur l'incidence de l'apoptose et de la nécrose sur des coeurs isolés travaillant de souris Glrx2 transgéniques soumis à une ischémie globale et reperfusés. Les coeurs des souris transgéniques Glrx2 maintiennent une fonction contractile significativement meilleure et présentent une taille d'infarctus réduite ainsi que des phénomènes d'apoptose limités. La surexpression de Glrx2 entraîne également une diminution de la fuite de cardiolipine mitochondriale, une diminution de l'activité des espèces réactives dérivées de l'oxygène et une préservation du rapport glutathion réduit / glutathion oxydé. Nous avons enfin étudié les effets de la dexaméthazone sur la récupération post-ischémique de la fonction cardiaque et sur le développement des troubles du rythme de reperfusion. Le prétraitement par la dexaméthazone réduit significativement l'incidencedes fibrillations ventriculaires. Nos résultats suggèrent en outre que l'inhibition de la libération du cytochrome-C est impliquée dans la cardioprotection par la dexaméthazone.

Titre traduit

Role of the thiol redox control in myocardial ischemia/reperfusion injury

Résumé

Ln our experiments, we used isolated working hearts to study the role ofredox-signaling mechanisms in cardioprotection. We studied the potential effect of the peroxiredoxin 6 (Prdx6) that possesses HzOz and hydro"peroxide scavenging activities in ischemia/reperfusion (IR) induced injury. Using Prdx6-/- mice. Hearts tTom the Prdx6-/- mice were more susceptible to IR-induced injury as evidenced by reduced recovery of left ventricular function, increased myocardial infarct size, and higher amount of apoptotic cardiomyocytes compared with wild-type mouse hearts. Then we investigated the potential role of glutaredoxin2 (Glrx2) in cardiac disorders. Mitochondrial Glrx2 is an important redox regulator in manunalian organs including heart. We examined if myocardial overexpression of cardiac Glrx2 could rescue cardiac cells from apoptosis and necrosis induced by IR. Hearts from Glrx2 transgenic mice displayed significantly improved contractile performance and reduced myocardial infarct size and cardiomyocyte apoptosis. This indicates a crucial role of mitochondrial Glrx2 in cardioprotection. Finally, we investigated the contribution of dexamethasone treatment on the recovery of postischemic cardiac function and the development of reperfusion-induced arrhythmias in IR rat hearts. Dexamethasone pretreatment significantly reduces the occurrence of ventricular fibrillation. Cytochrome-c release was also observed in the cytoplasm and it was interfered with dexamethasone pretreatment. The results suggest that the inhibition of cytochrome-c release is involved in the dexamethasone-induced cardiac protection.