DC-SIGN, un récepteur détourné par de nombreux pathogènes : caractérisation biochimique et structurale et développement d'inhibiteurs

par Georges Tabarani

Thèse de doctorat en Chimie - Biologie

Sous la direction de Franck Fieschi.

Soutenue en 2008

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015) .

mots clés

• Dc-sign

Résumé

DC-SIGN, une lectine de type C, est un récepteur localisé à la surface des cellules dendritiques et impliqué dans la reconnaissance de nombreux pathogènes. Compte tenu du rôle central de la lectine DC-SIGN dans le détournement du système immunitaire par toute une série de pathogène (VIH, Ebola, Dengue. . . ), ce récepteur est devenu une cible d'intérêt thérapeutique de premier plan. Au démarrage de ce travail, il était évident que la nature oligomérique de ce récepteur était au centre de ses propriétés de reconnaissance de pathogènes. Ainsi, nous avons entrepris le développement de molécules ligands, inhibiteurs potentiels, prenant en compte la dimension oligomérique de DC-SIGN. La structure du domaine CRD de DC-SIGN était connue, mais très peu de données sur le récepteur dans sa version oligomérique étaient disponibles. Ainsi, nous avons procédé par technique SAXS à la caractérisation de l'organisation tétramérique de DC-SIGN qui est centrale dans la reconnaissance de pathogènes. Lors d'une exposition à un pathogène, DC-SIGN est impliqué dans la reconnaissance et l'intemalisation du pathogène dans différents compartiments Iysosomales où règne un pH acide. Ainsi, nous avons étudié les propriétés biochimiques de ce récepteur en relation avec son fonctionnement au niveau cellulaire (interaction, internalisation. . . ). Nous avons démontré que la forme oligomérique du récepteur est pH-dépendante.

Titre traduit

DC-SIGN, a receptor implicated in pathogens immune escape : biochemical, structural charactérization and developpment of inhibitors

Résumé

DC-SIGN is aC-type lectin-receptor located on the surface of dendritic cells and implicated in the recognition of many pathogens. The fact that DC-SIGN plays a key role in the immune escape of a large number of pathogens (HIV, Ebola virus, Dengue virus. . . ) makes it an interesting therapeutic target. Ln the beginning ofthis work, it was clear that the oligomeric form ofthis lectin is crucial in the pathogens recognition process. Therefore, we have developed ligands molecules, acting as potential inhibitors, which takes in consideration the oligomeric form ofDC-SIGN. Even thought the structure of DC-SIGN's carbohydrate recognition domain (CRD) is known, few data are acquired about DC-SIGN oligomeric nature. Thus, we have characterized the tetrameric organisation ofDC-SIGN by SAXS technique. When exposed to pathogens, DC-SIGN recognizes and intemalizes pathogens into Iysosomial compartment with acidic pH. Analyses of the biochemical properties of this receptor in relation with its cellular function (interaction, intemalization. . . ) showed a pH -dependency ofDC-SIGN's oligomeric form stability.