Synthèse et étude de relation structure activité d'analogues structuraux à mobilité restreinte de la primaquine
par Cheikh Sall
Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie organique
Sous la direction de Yves Blache.
Soutenue en 2008
à Dijon .
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Résumé
Plus de la moitié des cas du paludisme mondial se produit en Afrique au sud du Sahara, qui par son climat et son écologie tropicale crée les conditions favorables pour le développement des moustiques vecteurs intermédiaires du paludisme. La recrudescence de la pharmacorésistance du Plasmodium ssp et des moustiques, nous conduit à la recherche de nouvelles alternatives au niveau médicamenteux notamment à la mise au point d’un nouveau support original d’antipaludiques, en l’occurrence le motif 1,10-phénanthroline avec des activités pharmacologiques intéressantes. L’amélioration des activités biologiques de ce squelette par une série de pharmacomodulation a permis dans un premier temps d’accéder à des dérivés N-10 alkylés de 1,10-phénanthrolines sous forme de sel. Dans un deuxième temps, une analyse conformationelle de la primaquine par modélisation moléculaire a mis en évidence l’analogie structurale de certains dérivés de la 1,10-phénanthroline avec cet antipaludique, ce qui a permis d’accéder à une deuxième génération de molécules. Enfin, la mise au point d’une méthode d’oxydation originale a abouti à la préparation d’une troisième génération de dérivés possédant un cycle lactonique supplémentaire sur le motif 1,10-phénanthroline. Les activités biologiques in vitro de ces composés ont été évaluées sur le P. Falciparum. Les analogues à conformation compacte de la primaquine notamment ceux présentant un groupement méthoxy possèdent des activités antiplasmodiales et antigamétocides plus intéressantes que la primaquine. Des indices de sélectivité de ces composés ont également été déterminés en utilisant des lignées cellulaires cancéreuses.
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Titre traduit
Synthesis and relation structure activity study of structural analogues to restricted mobility of the primaquine
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Résumé
More half of the cases of world malaria occurs in Africa of the south-Sahara, which by its climate and its tropical ecology creates the favorables conditions for the development of mosquitos intermediate vectors of malaria. The rising up of the pharmacoresistance of Plasmodium ssp and the mosquitos, leads us in the search of new alternative at the medicamentous level in particular to the development of a new original structure to reason 1,10-phenanthroline with interesting pharmacological activities. The improvement of the biological activities of this skeleton by a series of pharmacomodulations led initially to the access of derived N-10 alkylated 1,10-phenanthrolines which are presented in the salt form. In the second time, a conformational analysis of the primaquine by molecular modeling highlighted the structural analogy of some derivatives of 1,10-phenanthroline with this drug, which made it possible to reach a second generation of molecules. Finally, the development of a original method of oxidation led to the preparation of a third generation of derivatives having an additional lactonic ring on the reason 1,10-phenanthroline. The biological activities in vitro of these compounds were evaluated on the P. Falciparum. The analogs with compact conformation of the primaquine in particular those presenting a methoxy group exhibit antiplasmodial and antigametocidal activities more interesting than primaquine. Selectivity indexes of of these compounds were also given by using cancer cell lines.
