Thèse soutenue

Optimisation de l’usage du rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique
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Auteur / Autrice : Amani Mankai
Direction : Ibtissem GhediraPierre Youinou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Brest en cotutelle avec Université de Monastir
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université du Centre. Faculté de Pharmacie (Monastir, Tunisie)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Malgré les chimiothérapies et les anticorps monoclonaux (Acm), la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est encore incurable. Cet échec est imputé au développement d’une résistance des lymphocytes B (LB) à l’encontre de l’Acm rituximab (RTX) et à la faible densité de la molécule CD2O contre laquelle il est dirigé. Par conséquent, notre objectif est d’améliorer l’efficacité de l’Acm anti-CD2O en augmentant la densité de ses cibles à la surface des LB. S’agissant d’augmenter la transcription de son gène, considérons ses facteurs de transcription (FT) PU. 1, Pip, BOB, Oct2 intervenant dans la différenciation myéloïde et dans l’ontogenèse lymphoïde B. Ils sont tous susceptibles de se fixer au promoteur du gène CD2O et d’en susciter la transcription. Après avoir vérifié que CD2O est, en effet, faiblement exprimé par les LB de LLC par rapport à ceux des témoins ou à ceux des lymphomes (maladie pour laquelle le RTX est efficace), nous avons démontré que, parmi les FT, seul PU. 1 est moins exprimé dans les cellules de LLC que dans les cellules normales. Après transfection des LB de LLC par un plasmide contenant PU. 1, l’expression de CD2O à la surface des cellules augmente, confirmant que PU. 1 est impliqué dans l’insuffisance d’expression de CD2O dans la LLC. Nous avons mesuré ainsi l’effet du RTX sur les cellules transfectées et constaté que l’efficacité de cet Acm est meilleure par deux mécanismes : la cytotoxicité cellulaire dépendante du complément et la cytotoxicité cellulaire dépendante de l’Ac. De plus, nous avons cherché à comprendre pourquoi PU. 1 était diminué dans la LLC et constaté que sa faible expression pouvait être due à l’excès, à la surface du LB, d’une protéine impliquée dans la survie cellulaire, le F1t3 (Fms-like tyrosine kinase 3). Nous avons démontré que ce récepteur était constitutivement phosphoryle. Cette activation ne dépendait ni d’une autophosphorylation, ni d’une mutation du gène fIt3, mais traduisait l’abondance de son ligand (FL) dans le sérum des patients leucémiques. Il semble même que FL soit produit de façon autocrine par le LB indiquant la mise en place d’une boucle Flt3/FL. Cela va sans dire, la transfection de plasmide est impossible chez les patients. Nous avons donc essayé d’augmenter l’expression de PU. 1 et!ou CD2O par différents agents décrits pour accroître leur expression les agents hypométhylants, l’acide trans-rétinoïque, différentes cytokines et les agents bactériens, lipopolysaccharides et CpG-ODN. Seul le CpG-ODN favorise l’expression de la molécule CD2O permettant ainsi d’améliorer l’efficacité du RTX dans les LB de LLC.