Approche synthétique d’une delta-lactone alpha, beta-insaturée naturelle bioactive, la (–)-Callystatine A

par Sabrina Parat

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jean-Marc Pons et de Cyril Bressy.

Soutenue en 2008

à Aix-Marseille 3 .

mots clés

• Lactones
• Alcènes
• Symétrie (physique)

Résumé

La (–)-Callystatine A est un produit naturel bioactif d’origine marine. Son activité biologique et sa structure complexe, qui font de cette molécule une cible synthétique de choix, ont suscité notre intérêt. Le mémoire débute par une partie bibliographique consacrée à l’examen des neuf synthèses totales de la Callystatine A, suivie de l’application de la désymétrisation énantiosélective des composés méso en synthèse totale. Notre stratégie repose sur la synthèse originale de trois fragments. La chaîne polypropionate du fragment Ouest est synthétisée via la désymétrisation d’un diol méso et une crotylation diastéréosélective. Une cycloaddition [2+2] suivie d’une translactonisation d’une β-lactone permettent de former le motif δ-lactone du fragment Est. Le fragment Central est obtenu sous sa forme racémique. Notre synthèse est ainsi validée par l’obtention de la structure carbonée de ces trois précurseurs. Un couplage palladocatalysé et une oléfination permettront d’obtenir la cible.

Titre traduit

Synthetic approach of a bioative natural alpha, beta-insaturated delta-lactone, (–)-Callystatin A

Résumé

(–)-Callystatin A is a bioactive marine natural product. Our interest in the total synthsis of Callystatin A was triggered by its inherent complexity and potent biological activities. This thesis starts with a bibliographic part devoted to the previously reported nine total syntheses of Callystatin A and an overview of the use of meso compounds desymmetrisation in total synthesis. Our convergent synthesis is based on the original synthesis of three main fragments. The Western one was obtained by an enantioselective desymmetrisation of a meso diol and a diastereoselective crotylation to form the polypropionate part. A [2+2] cycloaddition and a translactonization of a β-lactone led the δ-lactone unit of the Eastern moiety. The Central part was obtained in its racemic form. Our strategy was validated by the backbone synthesis precursors. A palladium-mediated coupling combined with an olefination reaction should afford the target.